阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内tau蛋白神经纤维缠结。尽管针对Aβ的单克隆抗体疗法（如aducanumab、lecanemab）已获批准，但临床获益有限且存在副作用，提示AD的发病机制远比“单纯清除Aβ”更为复杂。近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的研究团队在《自然》杂志上发表了一项颠覆性研究，首次揭示了一种全新的AD触发机制——Aβ纤维表面暴露的特定N端片段可直接激活小胶质细胞上的TREM2受体，从而驱动神经炎症和tau病理扩散。更令人振奋的是，研究证实已获批用于治疗多发性硬化症的药物芬戈莫德（FTY720）能够有效阻断这一病理信号通路。

新机制：Aβ纤维的“分子钩子”如何激活免疫系统

传统观点认为，Aβ斑块主要通过直接毒性或诱导氧化应激损伤神经元。然而，ETH Zurich团队通过冷冻电镜（cryo-EM）和核磁共振（NMR）技术，解析了Aβ纤维与TREM2受体相互作用的原子级结构。他们发现，Aβ纤维表面暴露的N端第1-11位氨基酸残基（特别是第3位苯丙氨酸和第6位组氨酸）形成了一个独特的“分子钩子”构象，能够高亲和力地结合TREM2的免疫球蛋白样结构域。这种结合亲和力（Kd ≈ 1.2 μM）比此前已知的TREM2配体（如脂蛋白、磷脂）高出近100倍。

“这就像一把钥匙突然插进了一把锁，” 论文第一作者、ETH Zurich分子生物学研究所的Anna Müller博士解释道，“TREM2是小胶质细胞上的关键免疫检查点受体，正常情况下它监测脑内损伤信号。但Aβ纤维的这种异常构象欺骗了TREM2，使其误以为存在严重感染或损伤，从而启动过度炎症反应。” 研究进一步通过基因敲除小鼠实验证实，敲除TREM2基因后，Aβ纤维诱导的小胶质细胞活化、促炎因子（如IL-1β、TNF-α）释放以及tau蛋白磷酸化水平均显著降低，表明该通路是AD病理的关键上游驱动因素。

老药新用：芬戈莫德阻断病理信号

基于这一机制，研究团队筛选了已获批药物库，发现芬戈莫德（FTY720）能够与TREM2的配体结合口袋竞争性结合，从而阻断Aβ纤维与TREM2的相互作用。芬戈莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，此前用于治疗多发性硬化症，其安全性已得到充分验证。在5xFAD转基因小鼠模型（一种重度AD模型）中，每日腹腔注射芬戈莫德（0.3 mg/kg）持续8周后，小鼠大脑皮层和海马区的Aβ斑块面积减少了约40%，小胶质细胞活化标志物（如CD68、Iba-1）表达下降60%以上，且tau蛋白在神经元内的异常聚集减少了约35%。

“最令人惊讶的是认知功能的改善，” 通讯作者、ETH Zurich神经科学研究所的Markus Weber教授表示，“在Morris水迷宫和Y迷宫测试中，治疗组小鼠的学习记忆能力几乎恢复到野生型水平，而对照组小鼠则表现出典型的AD认知缺陷。” 值得注意的是，芬戈莫德并未直接降解Aβ斑块，而是通过抑制小胶质细胞的过度活化来间接减轻神经炎症和tau病理。这一发现解释了为何单纯清除Aβ的疗法效果有限——因为即使清除了斑块，被激活的小胶质细胞仍可能持续释放炎症因子，造成“二次损伤”。

临床转化前景与挑战

该研究为AD治疗开辟了全新方向：靶向Aβ纤维与TREM2的相互作用，而非直接清除Aβ。由于芬戈莫德已获批且安全性数据充分，其“老药新用”的临床转化路径将大大缩短。目前，ETH Zurich团队已启动一项小规模概念验证临床试验（NCT编号待公布），计划招募30名早期AD患者，评估芬戈莫德（每日口服0.5 mg）对脑脊液中炎症标志物和tau蛋白水平的影响。初步结果预计在2027年底公布。

然而，专家也指出潜在挑战：芬戈莫德具有免疫抑制作用，长期使用可能增加感染风险；此外，其血脑屏障穿透率仅约30%，可能需要优化剂量或开发脑靶向递送系统。Weber教授强调：“我们的目标不是证明芬戈莫德是AD的‘神药’，而是揭示一个此前被忽视的病理机制。基于这个机制，我们可以设计更特异、更安全的下一代药物。”