Angelman综合征是一种神经发育疾病，主要临床表现包括严重智力障碍、发育迟缓、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭以及不恰当大笑等异常行为，因此也被称为“快乐木偶症”。该疾病由E3泛素连接酶UBE3A的突变或缺失引起。相反，含有该基因的染色体片段15q11-q13重复或UBE3A活性增加则导致自闭症。因此，UBE3A的不同突变可导致两种截然不同的疾病。自闭症是一种起病于婴幼儿时期的发育障碍，表现为社会交往障碍、语言交流障碍、兴趣狭窄和行为刻板。Angelman综合征和自闭症不仅给患者和家庭带来终生痛苦，也造成沉重的经济负担。深入研究UBE3A在神经系统中的功能，对于理解这两种疾病的发病机制具有重要理论意义和潜在临床应用价值。
中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组长期致力于神经发育相关神经精神疾病的病理机制研究，发现了多个调控突触发育的基因。以经典模式动物果蝇为实验材料，该团队发现果蝇ube3a突变体的神经肌肉接头（NMJ）突触形态发育异常，突触扣结数显著增加，同时荧光染料内吞能力明显减弱。电生理结果显示，ube3a突变体在低频刺激下突触传导正常，但在高频刺激下无法有效维持突触传递，表明存在突触内吞缺陷。遗传互作分析显示，在ube3a突变体背景下，去除一个拷贝的Tkv（编码BMP I型受体）或BMP信号通路其他组分，能够挽救NMJ过度生长表型和内吞缺陷。生化分析表明，Ube3a与Tkv存在物理相互作用，并通过泛素化Tkv第227位赖氨酸促进其经蛋白酶体降解。当Ube3a突变或缺失时，BMP信号通路上调，导致突触过度生长和内吞缺陷。与中科院上海生命科学研究院神经科学研究所熊志奇组的合作研究发现，Ube3a对Tkv的负调控作用在哺乳动物中保守。这些结果为理解Angelman综合征和自闭症的发病机制以及治疗药物筛选提供了新思路和靶点。
该研究成果于5月27日在线发表于国际期刊PLoS Genetics。张永清实验室的李文华、姚爱玉和智慧为本文共同第一作者。研究得到了中国科学院B类先导专项、国家自然科学基金委重大研究项目和科技部生殖与发育专项的资助。