慢性疼痛影响全球7-10%的人口，是重大的临床与社会经济负担。 传统镇痛药（非甾体抗炎药NSAIDs、阿片类）存在疗效有限、成瘾风险等问题，亟需新机制靶点。近年来，瞬时受体电位M型（TRPM）离子通道家族中的TRPM2、TRPM3、TRPM7与TRPM8，被发现参与多种疼痛状态的信号转导与调控，成为镇痛药物研发的热点。本综述系统梳理了这些通道的结构、分布、在疼痛通路中的作用及靶向干预进展，并指出未来需开发高选择性调节剂、克服脱靶效应，并探索联合靶向或多靶点策略，以推动慢性疼痛的精准治疗。
TRPM通道：疼痛信号的门户
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TRPM2：对氧化应激敏感，通过介导Ca²⁺内流激活炎症反应，参与神经炎症与偏头痛相关机制。动物模型中，TRPM2拮抗剂可减轻外周神经损伤后的机械痛敏。
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TRPM3：被热刺激与炎症介质激活，参与炎性痛与自发性疼痛。其在背根神经节（DRG）中的表达上调与慢性疼痛密切相关。
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TRPM7：调节Ca²⁺与Mg²⁺稳态，参与细胞应激与存活信号。在神经病理性疼痛与脊髓损伤后痛觉过敏中发挥作用。
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TRPM8：经典冷感受器，在冷刺激下激活，参与冷异常性疼痛（cold allodynia）。在神经损伤或化疗诱导的周围神经病变中，TRPM8表达与功能改变，导致患者对轻微冷刺激产生剧痛。
靶向TRPM的干预策略
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小分子拮抗剂：已有多个TRPM3/TRPM8拮抗剂进入临床前或早期临床阶段。例如，BHC-2100（口服、外周限制性TRPM3拮抗剂）已完成I期临床试验。
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天然产物：部分植物来源化合物（如薄荷醇、樟脑）可通过调节TRPM通道产生镇痛效果，启发新药结构优化。
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纳米制剂：利用脂质体、聚合物纳米颗粒提高TRPM调节剂的靶向性与生物利用度，减少全身副作用。
挑战与未来方向
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选择性：TRPM家族成员间结构相似，需开发高选择性配体以避免脱靶效应（如影响体温调节、心血管功能）。
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功能重叠：多个TRPM通道可能在同一疼痛状态下协同作用，单一靶点阻断可能不足以完全镇痛，需探索多靶点联合策略。
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个体差异：性别、年龄、遗传背景影响TRPM表达与功能，未来需整合精准医学框架，实现个体化用药。
转化前景
TRPM通道靶向治疗有望填补现有镇痛药物的空白：
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对阿片耐受或成瘾高风险患者提供非阿片类替代；
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对化疗相关神经病变、糖尿病性神经痛、术后慢性疼痛等难治性疼痛提供新选择；
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与现有药物联合，降低剂量与副作用。
参考信息
Reference: “Neurobiology of TRPM channels in pain processing: Current advances and future directions” by Madhuri Dhande, Deepak Chouhan, Nivedita Verma, Pran Kishore Deb, et al., Life Sciences, 2025.
DOI: 10.1016/j.lfs.2025.123577