许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，其特征是大脑中蛋白质团块或聚集体的积累，传统观点认为这些蛋白质缠结会直接杀死脑细胞。然而，加州大学伯克利分校的一项新研究颠覆了这一认知：聚集蛋白本身并非直接致死原因，而是细胞未能及时关闭应激反应所致。该研究于1月31日在线发表于《自然》杂志，揭示了通过药物强制关闭应激反应可挽救模拟早发性痴呆的细胞。

首席研究员Michael Rapé指出，这一发现为治疗某些神经退行性疾病提供了新思路，尤其是那些由关闭细胞应激反应的蛋白质突变引起的疾病，如遗传性共济失调和早发性痴呆。此外，Mohr-Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征等疾病也以过度应激反应为特征，与早发性痴呆症状相似。

研究团队发现，细胞在成功处理蛋白质聚集问题后，必须关闭应激反应。Rapé用比喻解释：你不仅需要打扫房间，还要在睡前关灯；不关灯就无法入睡，但若在打扫前关灯，黑暗中会绊倒。同样，细胞需先清除聚集体，再关闭应激反应，否则会死亡。

关键发现是一种名为SIFI（综合应激反应的沉默因子）的大型蛋白质复合物，它兼具清理聚集体和关闭应激反应的双重功能。当SIFI成分突变时，细胞积累蛋白团块并持续激活应激反应，最终导致细胞死亡。Rapé表示：“聚集体劫持了自然的压力反应沉默机制，阻止其关闭，这就是细胞死亡的原因。”

未来治疗策略可能包括使用药物关闭应激反应，同时保持SIFI活性以清理聚集体。研究还涉及泛素系统：2017年Rapé发现UBR4蛋白组装特定泛素信号以消除易聚集蛋白，而UBR4突变与遗传性神经退行性疾病相关。进一步研究表明，UBR4是SIFI复合物的一部分，当线粒体蛋白定位错误时，SIFI机制被激活，降解感知错误的蛋白和激酶，从而关闭应激反应。

Rapé怀疑许多神经退行性疾病的蛋白聚集体具有类似效应，阻止细胞关闭应激反应。若如此，药物关闭反应可拯救脑细胞，为治疗多种神经退行性疾病带来希望。另一种应激反应抑制剂ISRIB（2013年发现）已显示可改善小鼠记忆并减少年龄相关认知衰退。Rapé已联合创立Nurix Therapeutics和Lyterian Therapeutics，致力于开发抑制应激反应同时保持蛋白聚集体清理的疗法。