概括：研究人员发现了疼痛管理的“圣杯”：一种高效阿片类药物，可提供强大的镇痛作用，而不会产生成瘾和呼吸抑制的致命副作用。该研究聚焦于20世纪50年代一类被边缘化的合成化合物——硝氮烯（nitazenes）。

虽然母体药物FNZ具有危险性，但其代谢物DFNZ可作为“超级激动剂”，缓解数小时的疼痛，但不会引发导致成瘾的多巴胺快速爆发。这一发现挑战了长期以来的信念，即“更强效”的阿片类药物本质上更危险。

主要事实：

• 硝氮烯的复兴：硝氮烯因“药效过强”而在20世纪50年代被放弃。现代工程使NIH团队能够分离出DFNZ，其靶向μ阿片受体，具有极高的功效但安全性更高。
• 无呼吸抑制：与抑制呼吸系统（过量死亡的主要原因）的芬太尼或吗啡不同，DFNZ在动物模型中实际上产生了中等程度的增加脑氧水平。
• 抗成瘾性：在自我给药测试中，一旦用生理盐水替代，大鼠立即停止寻求DFNZ。这与海洛因或芬太尼相反，动物会继续强迫性地寻求药物。
• 多巴胺动力学：DFNZ增加了缓慢作用的多巴胺（提供缓解/奖励），但避免了“快速爆发”，这种爆发会产生强烈的药物线索关联，从而导致渴求和复发。

来源：美国国立卫生研究院（NIH）

美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，具有治疗疼痛和阿片类药物使用障碍的潜力。

在发表于《自然》的一项研究中，研究小组在实验动物身上观察了新药的效果。他们表明，该药具有高止痛效果，且不会引起人类呼吸抑制、耐受性或其他潜在成瘾指标。

“阿片类止痛药对于医疗目的至关重要，但可能导致成瘾和用药过量，”NIH国家药物滥用研究所（NIDA）所长Nora D. Volkow医学博士说。“开发一种没有这些缺点的高效止痛药将给公共健康带来巨大益处。”

该团队研究了一种正在研究的合成阿片类化合物——硝氮烯的配方。硝氮烯选择性地作用于μ阿片受体，这是大脑和周围神经系统中阿片类药物的主要靶点。然而，硝氮烯由于其药效过强而在20世纪50年代被搁置。科学团队重新审视了此类化合物，重点是利用它们对μ阿片受体的选择性，并设计具有更安全药理学特征的新型硝氮烯。

“我们的目标是研究这些药物的概况或药理学，”资深作者兼NIDA研究员Michael Michaelides博士说。“我们希望降低其效力并创造一种潜在的治疗方法。我们的发现超出了我们的预期。”

该团队最初专注于一种名为FNZ的化学制剂，该制剂可给老鼠服用，并用放射性同位素标记，用于正电子发射断层扫描（PET）。PET成像能够在整个大鼠大脑中实时跟踪药物。研究小组发现FNZ仅短暂进入大脑，大约5到10分钟。然而，疼痛缓解（称为镇痛）至少持续两个小时。由于知道硝氮烯可能产生活性代谢物或副产物，研究小组调查了FNZ代谢物是否可能导致其长期作用。该调查显示，DFNZ是另一种阿片类药物，因其对μ阿片受体具有极高的功效而被称为“超级激动剂”。

尽管FNZ存在严重风险，包括呼吸困难和成瘾可能性高，但DFNZ似乎避免了这些缺点。在临床前治疗剂量下，DFNZ会适度且持续地增加脑氧含量，而不是抑制呼吸。重复服用该药物不会导致耐受性、药物依赖性或有意义的戒断效应。在14种典型的阿片类药物戒断症状中，研究人员在处理DFNZ治疗的大鼠时仅观察到烦躁（通过发声测量）。

为了测试药物的奖励效应（其成瘾潜力的重要组成部分），研究小组在经过训练按下杠杆以获得一定剂量止痛药物的老鼠身上研究了其效果。他们发现动物很容易自行施用DFNZ，表明它确实产生了一些奖励效应。然而，当药物被生理盐水替代后，动物就停止了寻药行为。直接的行为改变与研究人员在其他阿片类药物（如海洛因、吗啡和芬太尼）中观察到的情况形成鲜明对比。在这些情况下，即使药物被移除，动物通常也会坚持寻找药物。

进一步的研究揭示了可能的神经化学解释。虽然DFNZ会增加大脑奖励回路中缓慢作用的多巴胺释放，但它不会触发与强烈药物线索关联形成相关的快速多巴胺爆发，这是导致成瘾渴求和复发的条件反应。

“DFNZ拥有前所未有的阿片类药物药理学，”Michaelides说。“它是一种强效且高效的镇痛药，但在某些情况下，它类似于部分激动剂，即激活受体的低效药物，科学家认为这是安全所必需的。它能够以治疗剂量给药而不产生呼吸抑制，这一点非常重要。”

研究小组的结果挑战了普遍观点，即高效μ阿片受体药物不适合开发为安全镇痛药。事实上，该论文的作者认为，应该探索DFNZ用于治疗阿片类药物使用障碍，并且可能比目前的阿片类激动剂药物更可取，后者具有导致呼吸抑制的相关风险。

研究小组将进行更多的临床前研究，以支持监管部门批准在人体中进行DFNZ研究的申请。他们认为，一些患者群体可能会从DFNZ中受益，包括那些处于手术环境中的患者以及患有癌症相关或慢性疼痛的患者，他们对有效疼痛治疗的需求特别高。

资金：这项研究得到了NIH校内研究计划和NIH/NIDA拨款DA056354的部分支持。

回答的关键问题：

问：成瘾潜力不仅仅与效力有关，还与什么有关？
答：与速度有关。大多数阿片类药物会通过大量、快速的多巴胺刺激大脑的奖励系统，从而“重新连接”大脑以渴望更多。DFNZ可缓慢、稳定地释放多巴胺。它满足疼痛需求，但不会产生导致强迫性寻求的“快感”。

问：DFNZ如何避免呼吸抑制？
答：这是该研究中最前所未有的部分。标准阿片类药物“关闭”大脑的呼吸信号。DFNZ似乎具有独特的药理学特征，可以作用于止痛受体（μ阿片受体），而不触发抑制脑干呼吸中枢的次级通路。

问：DFNZ何时可用于人类？
答：该研究目前处于临床前（动物）阶段。由于结果如此“史无前例”，该团队正在快速跟踪更多研究以申请人体临床试验。它最终可能取代美沙酮或丁丙诺啡来治疗阿片类药物使用障碍，因为它更安全、更有效。