高效阿片类药物可缓解疼痛且无风险

概括：研究人员发现了疼痛管理的“圣杯”：一种高效阿片类药物，可以提供强大的缓解作用，而不会产生成瘾和呼吸抑制的致命副作用。该研究的重点是 20 世纪 50 年代一类被边缘化的合成化合物，称为硝氮烯。

虽然母体药物 (FNZ) 很危险，但其代谢物 DFNZ 可以充当“超级激动剂”，可以缓解数小时的疼痛，但不会引发导致成瘾的多巴胺快速爆发。这一发现挑战了人们长期以来的信念，即“更强的”阿片类药物本质上更危险。

主要事实

尼塔津的复兴：硝氮嗪因“药效太强”而在 20 世纪 50 年代被放弃。现代工程允许 NIH 团队隔离DFNZ，其靶向μ阿片受体，具有极高的功效但安全性很高。
无呼吸抑制：与抑制呼吸系统（过量死亡的主要原因）的芬太尼或吗啡不同，DFNZ 实际上产生了中等程度的增加动物模型中的脑氧水平。
抗成瘾性：在自我给药测试中，一旦用生理盐水替代，大鼠立即停止寻求 DFNZ。这与海洛因或芬太尼相反，动物会继续强迫性地寻求药物行为。
多巴胺动力学：DFNZ 增加了缓慢作用的多巴胺（提供缓解/奖励），但避免了“快速爆发”，这种“快速爆发”会产生强烈的药物提示关联，从而导致渴望和复发。

来源：NIH

美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究人员发现了一种新型高效阿片类药物，具有治疗疼痛和阿片类药物使用障碍的潜力。

在发表于的一项研究中自然之后，研究小组在实验动物身上观察了新药的效果。他们表明，它具有很高的止痛效果，不会引起人类呼吸抑制、耐受性或其他潜在成瘾指标。

“阿片类止痛药对于医疗目的至关重要，但可能导致成瘾和用药过量，”美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所 (NIDA) 所长、医学博士诺拉·D·沃尔科 (Nora D. Volkow) 说。 “开发一种没有这些缺点的高效止痛药将给公共健康带来巨大的好处。”

该团队研究了一种正在研究的合成阿片类化合物（称为硝氮烯）的配方。硝氮烯选择性地作用于 mu-阿片受体，这是大脑和周围神经系统中阿片类药物的主要靶标。

然而，硝氮酮由于其药效过大而在 20 世纪 50 年代被搁置。科学团队重新审视了此类化合物，重点是利用它们对 mu 阿片受体的选择性，并设计具有更安全药理学特征的新硝氮烯。

“我们的目标是研究这些药物的概况或药理学，”资深作者兼 NIDA 研究员 Michael Michaelides 博士说。 “我们希望降低其效力并创造一种潜在的治疗方法。我们的发现超出了我们的预期。”

该团队最初专注于一种名为 FNZ 的化学制剂，该制剂可以给老鼠服用，并用放射性同位素标记，用于正电子发射断层扫描 (PET)。 PET 成像能够在整个大鼠大脑中实时跟踪药物。研究小组发现 FNZ 仅短暂进入大脑，大约 5 到 10 分钟。

然而，疼痛缓解（称为镇痛）至少持续两个小时。由于知道氮氮烯可能产生活性代谢物或副产物，研究小组调查了 FNZ 代谢物是否可能导致其长期作用。该调查显示，DFNZ 是另一种阿片类药物，因其对 mu 阿片类受体具有极高的功效而被称为“超级激动剂”。

尽管 FNZ 存在严重的风险，包括呼吸困难和成瘾的可能性很高，但 DFNZ 似乎回避了这些责任。

在临床前治疗剂量下，DFNZ 会适度且持续地增加脑氧含量，而不是抑制呼吸。重复服用该药物不会导致耐受性、药物依赖性或有意义的戒断效应。在 14 种典型的阿片类药物戒断症状中，研究人员在处理 DFNZ 治疗的大鼠时仅观察到烦躁（通过发声测量）。

为了测试药物的奖励效应（其成瘾潜力的重要组成部分），研究小组在经过训练按下杠杆以获得一定剂量的止痛药物的老鼠身上研究了它的效果。他们发现动物很容易自行施用 DFNZ，这表明它确实产生了一些奖励效应。然而，当药物被生理盐水替代后，动物就停止了寻药行为。

直接的行为改变与研究人员在其他阿片类药物（如海洛因、吗啡和芬太尼）中观察到的情况形成鲜明对比。在这些情况下，即使药物被移除，动物通常也会坚持寻找药物。

进一步的研究揭示了可能的神经化学解释。虽然 DFNZ 会增加大脑奖励回路中缓慢作用的多巴胺释放，但它不会触发与强烈药物提示关联形成相关的快速多巴胺爆发，这是导致成瘾渴望和复发的条件反应。

“DFNZ 拥有前所未有的阿片类药物药理学，”Michaelides 说。 “它是一种强效且高效的镇痛药，但在某些情况下，它类似于部分激动剂，即激活受体的低效药物，科学家认为这是安全所必需的。它能够以治疗剂量给药而不产生呼吸抑制，这一点非常重要。”

研究小组的研究结果挑战了普遍的观点，即高效μ阿片受体药物不适合开发为安全镇痛药。事实上，该论文的作者认为，应该探索 DFNZ 用于治疗阿片类药物使用障碍，并且可能比目前的阿片类激动剂药物更可取，后者具有导致呼吸抑制的相关风险。

研究小组将进行更多的临床前研究，以支持监管部门批准在人体中进行 DFNZ 研究的申请。他们认为，一些患者群体可能会从 DFNZ 中受益，包括那些处于手术环境中的患者以及患有癌症相关或慢性疼痛的患者，他们对有效疼痛治疗的需求特别高。

资金：这项研究得到了 NIH 校内研究计划和 NIH/NIDA 拨款 DA056354 的部分支持。

一个：令人上瘾的潜力不仅仅与力量有关，还与力量有关。这是关于速度。大多数阿片类药物会通过大量、快速的多巴胺刺激大脑的奖励系统，从而“重新连接”大脑以渴望更多。 DFNZ 可缓慢、稳定地释放多巴胺。它可以满足痛苦，但不会产生导致强迫性寻求的“快感”。

一个：这是该研究中最前所未有的部分。标准阿片类药物“关闭”大脑的呼吸信号。 DFNZ 似乎具有独特的药理学特征，可以作用于止痛受体（mu-阿片类药物），而不触发抑制脑干呼吸中枢的次级通路。

一个：该研究目前处于临床前（动物）阶段。由于结果是如此“史无前例”，该团队正在快速跟踪更多研究以申请人体临床试验。它最终可能取代美沙酮或丁丙诺啡来治疗阿片类药物使用障碍，因为它更安全、更有效。