胚胎信号通路调控成人大脑学习与适应：Smoothened受体揭示神经元精确计时机制

一项由纽约市立大学研究生中心神经科学与认知神经科学副教授安德烈亚斯·H·科特曼（Andreas H. Kottmann）共同主导的最新研究揭示，一种主要在出生前塑造大脑的信号通路，在成人大脑中同样对学习、适应和行为的持久性发挥着关键作用。这项发现有望为帕金森病和成瘾等神经系统疾病的研究开辟新方向。

该研究成果近期在线发表于《iScience》期刊，指出长期以来与胚胎发育相关的Smoothened受体，在成人大脑中也扮演着核心调控者的角色。通过影响多巴胺和乙酰胆碱这两种对学习、运动和动机至关重要的神经递质之间的时序，Smoothened帮助决定了行为的学习强度以及随时间推移的调整灵活性。

这项研究聚焦于纹状体，这是一个深层脑区，负责将行为与结果联系起来，并评估执行这些行为所需的努力。纹状体中的学习依赖于多巴胺和乙酰胆碱之间紧密协调的信号：多巴胺有助于强化行为，而乙酰胆碱则帮助确定神经元何时准备好进行改变。

乙酰胆碱由胆碱能中间神经元释放，这些神经元在学习的关键时刻会短暂“暂停”其活动。这些暂停创造了狭窄的时间窗口，使多巴胺能够重塑神经连接并强化有益行为。科特曼教授和当时的研究生圣地亚哥·乌里韦-卡诺（Santiago Uribe-Cano）发现，Smoothened有助于控制这些暂停的持续时间。当Smoothened的活性较高时，暂停时间更短，调控也更严格。而当Smoothened被移除时，暂停时间会延长，从而增加了多巴胺驱动学习相关变化的窗口期。

科特曼教授解释说：“通过调整乙酰胆碱‘退让’的时长，Smoothened有效地决定了多巴胺在成人大脑中强化近期行为的强度。”他补充道：“我们的工作揭示了自然界如何高效地‘重新利用’信号通路。它利用对胚胎发育至关重要的相同信号，来控制成人大脑中支撑即时学习的变化。”乌里韦-卡诺目前是哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院精神病学系的博士后研究员。

研究人员还发现，这些分子层面的变化带来了明显的行为效应。在胆碱能神经元中缺乏Smoothened的动物，学习运动任务的速度更快，并且在争取奖励时表现出更强的持久性。然而，这种表面上的优势也伴随着代价：它们对努力程度或奖励时机的变化不那么敏感，并且在条件改变时更新行为的速度更慢。

科特曼教授指出：“Smoothened似乎扮演着一个‘调谐旋钮’的角色，防止强化信号变得过于强烈或过于持久。学习必须被精细控制，并与行为灵活性保持平衡。如果这种平衡被打破，对大脑健康的后果可能是严重的。”

通过将Smoothened确定为多巴胺-乙酰胆碱时序的调节器，这项研究为治疗以动机改变、习惯形成和强化异常为特征的疾病指明了潜在的新靶点。

在帕金森病中，多巴胺生成神经元的丧失是一个标志性特征，但研究也表明，乙酰胆碱信号传导和学习相关灵活性的紊乱可能在疾病早期就已出现。这项新发现提示，多巴胺和乙酰胆碱协调问题可能在大范围细胞损失和运动症状出现之前就已经开始。

这些发现也可能对成瘾具有重要意义。由于滥用药物能够驱动强大的强化循环，研究人员推测，胆碱能中间神经元中的Smoothened信号可能通过恢复多巴胺和乙酰胆碱之间的平衡来帮助限制这些效应。这最终可能为开发支持更健康动机和行为模式的治疗方法提供依据。