阿尔茨海默病（AD）的记忆丧失机制一直是神经科学领域的核心难题。数十年来，研究主要聚焦于淀粉样β蛋白和tau蛋白等毒性蛋白的积累。然而，一项发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上的突破性研究，揭示了一个此前未被充分认识的罪魁祸首：内嗅皮层（entorhinal cortex）中的多巴胺功能障碍。

这项由加州大学欧文分校（UC Irvine）研究团队完成的研究首次证明，内嗅皮层——一个被称为大脑“记忆门户”的关键区域——的多巴胺水平显著下降，直接导致了记忆形成障碍。更令人振奋的是，研究人员成功利用已获FDA批准用于帕金森病的常见药物左旋多巴（Levodopa），恢复了小鼠模型的记忆功能，为阿尔茨海默病的早期干预提供了全新的治疗策略。

记忆使我们能够将不同的经历联系起来，例如将某种气味与某个地点，或将某种声音与某个事件关联。尽管研究已证实记忆形成依赖于大脑的“记忆中心”——内侧颞叶，但阿尔茨海默病中导致记忆功能障碍的精确神经机制仍不清晰。由加州大学欧文分校医学院解剖学和神经生物学副教授兼校长学者Kei Igarashi领导的团队，将研究重点放在了内嗅皮层，这个在记忆形成中发挥核心作用并连接海马体的关键区域。

在早期的研究中，Igarashi团队发现多巴胺对于内嗅皮层的记忆形成至关重要。在本次研究中，他们进一步探究了多巴胺系统的紊乱是否导致了阿尔茨海默病相关的记忆障碍。

研究人员利用阿尔茨海默病小鼠模型进行实验，结果发现，这些小鼠内嗅皮层中的多巴胺水平下降了超过80%，即降至正常水平的五分之一以下。这种显著的多巴胺耗竭使得神经元无法正常响应刺激，也无法形成关联性记忆。这意味着，在多巴胺不足的情况下，大脑的“保存按钮”失灵，新的经历无法被有效地“盖章”并存储到长期记忆中，从而导致阿尔茨海默病患者的事件记忆逐渐消失。

为了验证恢复多巴胺水平能否挽救记忆功能，研究团队采取了两种策略。首先，他们使用光遗传学（optogenetic）技术，精确地增加了内嗅皮层中的多巴胺水平。这种干预措施成功地恢复了小鼠形成记忆的能力。其次，更具临床意义的是，研究人员发现，给予小鼠左旋多巴——一种广泛用于治疗帕金森病的药物——同样能够使神经活动恢复正常，并显著改善小鼠的记忆表现。

Igarashi教授表示：“我们最初并未预料到多巴胺会在阿尔茨海默病中受到影响。然而，随着证据的积累，多巴胺功能障碍在记忆障碍中扮演核心角色变得越来越清晰。”

全球数千万人受到阿尔茨海默病的影响，但有效的治疗方法仍然有限。目前的治疗策略大多集中于清除大脑中的淀粉样β蛋白和tau蛋白等毒性蛋白。然而，这些策略往往在神经元功能障碍发生后难以恢复记忆。这项新发现提供了一个理解阿尔茨海默病中记忆回路如何崩溃的重要线索，并为开发基于多巴胺的疗法奠定了基础。

这项研究的意义在于，它提出了一种全新的治疗范式。当前的治疗方法试图清除“纵火犯”（毒性蛋白），但即使火被扑灭，“房子”（多巴胺回路）仍然受损。这项研究则表明，我们需要修复这些已经功能失调的神经回路，才能真正恢复记忆。由于关联性记忆在阿尔茨海默病早期就开始衰退，因此，针对其潜在的神经机制进行干预，可能为减缓认知衰退提供一条有前景的途径。

鉴于左旋多巴已获FDA批准并广泛用于帕金森病治疗，其安全性和药代动力学已被充分研究。这意味着，这项发现为立即启动临床试验以评估左旋多巴是否能减缓或逆转人类阿尔茨海默病患者的早期记忆丧失，开辟了一条快速通道。

该研究团队成员包括来自加州大学欧文分校解剖学与神经生物学系的Tatsuki Nakagawa, Jiayun L. Xie, Kiwon Park, Kai Cao, Marjan Savadkohighodjanaki, Yutian J. Zhang, Heechul Jun, Ayana Ichii, Jason Y. Lee, Shogo Soma, Yasmeen K. Medhat；以及日本理化学研究所脑科学中心的Takaomi C. Saido。该工作获得了美国国立卫生研究院（NIH R01）、BrightFocus基金会、阿尔茨海默病协会、脑研究基金会、New Vision研究奖以及日本科学技术振兴机构PRESTO等多项基金的资助。