一项最新研究揭示了“僵尸细胞”（即衰老细胞）的致命弱点，有望通过利用其自身的生存策略，为癌症治疗开辟更精准的途径。

来自英国医学研究理事会医学科学实验室（MRC LMS）和帝国理工学院的研究人员发现，衰老细胞存在一种微妙的平衡。这些细胞内部积累了高水平的铁和其他有害分子，本应促使其走向细胞死亡，但它们通过大量产生一种保护性蛋白——谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）——得以幸存。

研究表明，一旦这种防御机制被解除，衰老细胞便会失去保护，变得极易受到攻击。这一策略有望与现有疗法结合使用，以改善癌症患者的治疗效果。

癌症的发生发展通常伴随着细胞的失控增殖，然而许多肿瘤中也含有一部分不再分裂的细胞，这些就是衰老细胞。讽刺的是，化疗在减缓肿瘤生长的同时，往往会增加肿瘤内衰老细胞的数量。

尽管衰老细胞不直接扩大肿瘤体积，但它们仍对疾病进展产生负面影响。衰老细胞会释放一系列信号分子，影响周围细胞，从而促进肿瘤生长、转移，并诱导有害的免疫反应。此外，它们还与纤维化等多种年龄相关疾病密切相关。鉴于这些负面作用，科学家们正日益关注如何选择性地清除衰老细胞。

该研究的通讯作者、LMS博士后研究员Mariantonietta D’Ambrosio在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上发表的这项研究中，阐述了对衰老细胞看法的转变：“长期以来，衰老一直被认为是积极的，因为衰老细胞不增殖，这是癌症的核心特征。常规化疗通过阻断癌细胞增殖来诱导衰老，从而阻止肿瘤变大。但随着时间的推移，我们也看到了衰老细胞的负面影响，因为它们会分泌大量因子，影响邻近细胞，甚至诱导更多的增殖、转移，并招募免疫系统中‘坏’的部分，从而使肿瘤更具侵袭性。正是基于此，我们试图寻找能够杀死衰老细胞的药物。”

为了识别潜在的治疗方法，研究人员开展了一项大规模药物筛选工作。他们与帝国理工学院药物化学系的合作者共同，重点关注了一类被称为“共价化合物”的抑制剂。这类分子能与靶点形成牢固的化学键，从而有效阻断那些传统药物难以靶向的蛋白质。

研究团队对10,000种不同的化合物进行了测试，分别作用于衰老细胞和正常细胞。他们的目标是找到能够选择性杀死衰老细胞的化合物。具有这种特性的药物被称为“衰老溶解剂”（senolytic），意指它们能特异性地清除衰老细胞。

经过筛选，有四种化合物表现出良好的前景，其中三种靶向了GPX4蛋白，该蛋白在保护细胞免受损伤方面发挥着关键作用。

GPX4有助于预防铁死亡（ferroptosis），这是一种由高水平铁和活性氧（reactive oxygen species）等有害分子触发的细胞死亡形式。科学家们最近才将铁死亡识别为衰老细胞的一个脆弱点。

Mariantonietta D’Ambrosio表示：“最近的研究表明衰老细胞对铁死亡存在这种易感性，这是一种新的衰老脆弱性。这为我们提供了可利用的机会。因此，目前正在进行研究，以寻找通过铁死亡机制杀死衰老细胞的衰老溶解剂。”

衰老细胞积累了高水平的铁和其他损伤因子，这使得它们特别容易发生铁死亡。为了生存，它们会产生更高水平的GPX4。这可以比作服用止痛药来支撑受伤的脚踝继续跑步：潜在的损伤依然存在，但其即时影响被掩盖了。一旦这种保护被移除，损伤的全部影响便会暴露无遗。

当GPX4被阻断时，这种保护系统就会失效，铁死亡变得不可避免。结果便是衰老细胞的选择性死亡。

研究人员在三种小鼠癌症模型中测试了这些化合物，并观察到由于衰老细胞的清除，每种模型都取得了改善。这些发现表明，靶向衰老细胞可以增强当前的癌症治疗效果。

该研究的资深作者、LMS衰老研究组负责人Jesus Gil教授指出：“在小鼠模型中，我们看到这些药物能缩小肿瘤体积，并提高生存率。现在我们需要观察它们对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统的‘好’的一面（T细胞、自然杀伤细胞），从而帮助杀死肿瘤？”他补充道：“一旦我们了解更多，下一步就是确定哪些癌细胞类型或特定患者可能对这种治疗反应更好。例如，如果一名正在接受化疗的患者GPX4过表达，那么就可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。”

这项工作强调了衰老细胞作为癌症治疗中一个有前景但尚未充分利用的靶点。Mariantonietta D’Ambrosio补充说：“靶向衰老是癌症治疗的巨大机遇，最终它可以在化疗和免疫疗法之外发挥辅助作用。”