一项最新研究揭示，一种不编码蛋白质的RNA分子——PTCHD1-AS，能够显著影响与自闭症相关的社交行为和重复刻板动作。该成果于近日发表在《自然》杂志上，为理解自闭症的神经生物学基础开辟了全新路径。

PTCHD1-AS源自X染色体上一个与自闭症及其他神经发育障碍密切相关的基因区域。与经典认知不同，这种RNA并非通过编码蛋白质发挥作用，而是通过调控大脑纹状体中的神经环路来影响行为。纹状体是基底神经节的核心组成部分，在社交互动和重复行为调控中扮演关键角色。

“据我们所知，目前还没有其他长链非编码RNA能像PTCHD1-AS这样产生如此显著的影响，”研究作者、多伦多病童医院研究助理Lisa Bradley表示。非编码RNA在人类大脑中的数量远超编码蛋白质的RNA，但科学家对它们在脑发育过程中的具体功能知之甚少。密歇根州立大学儿科与人类发展学助理教授Daniel Campbell（未参与该研究）指出，PTCHD1-AS是少数有强证据支持与自闭症相关的非编码RNA之一。“很高兴我们终于开始揭示PTCHD1-AS这类非编码RNA如何影响脑发育的机制，”他说。

研究团队构建了两组基因编辑小鼠：一组携带PTCHD1-AS基因的破坏性突变，另一组则存在该基因的部分缺失。与对照小鼠相比，这两组小鼠的多个与自闭症相关脑区出现了结构差异。行为学测试显示，基因编辑小鼠的社交能力显著降低：它们对另一只小鼠的兴趣与对物体的兴趣无差别，也无法区分熟悉小鼠和新小鼠。此外，这些小鼠表现出更频繁的自我梳理行为——这在啮齿类动物中常被视为重复刻板行为的替代指标。

值得注意的是，这些小鼠并未表现出广泛的认知缺陷。它们的学习能力、记忆功能以及海马体的突触功能基本保持正常。这表明PTCHD1-AS的缺失主要影响特定的行为维度，而非整体认知能力。

进一步的分子分析发现，在对照小鼠中，PTCHD1-AS的表达在出生后于纹状体中逐渐上升，并持续至成年早期。而在PTCHD1-AS缺失的小鼠中，纹状体的突触可塑性发生了改变——神经元之间的连接比正常小鼠更容易增强或减弱。此外，纹状体神经元和胶质细胞中与突触信号传导相关的基因和蛋白质表达也出现了变化。Bradley指出，携带另一条X染色体拷贝的雌性小鼠并未表现出明显的脑结构改变。

尽管研究结果令人振奋，但一些专家也指出了局限性。未参与研究的Michael Halassa博士表示，标准的小鼠行为测试可能无法捕捉注意力、工作记忆等更细微的认知功能变化。此外，纹状体变化如何具体导致社交行为异常或重复动作，仍有待阐明。

尽管如此，这些发现已经开始改变临床解读。研究作者、多伦多病童医院研究主管Stephen Scherer指出，PTCHD1-AS位于两个已知与自闭症相关的蛋白质编码基因PTCHD1和DDX53附近。此前，PTCHD1-AS的缺失通常不被报告为致病性，除非同时涉及DDX53。现在，临床医生将认识到这类缺失本身即具有致病意义。研究作者、多伦多大学生理学教授Graham Collingridge补充道：“拥有能够将自闭症样行为与广泛学习记忆障碍分离的小鼠模型，为研究者探索自闭症核心特征的神经环路提供了有力工具。我们才刚刚开始触及这一表型分子基础的表面。”