20世纪80年代，Huda Zoghbi在德克萨斯州的一家遗传学诊所担任医学住院医师时，首次遇到了一位患有雷特综合征（Rett syndrome）的患者。这次会面给她带来了深远的人生影响，并为Zoghbi日后致力于阐明这一毁灭性遗传病发病机制的职业生涯奠定了基础。雷特综合征主要影响女孩，会导致自闭症以及包括肌张力低下、癫痫发作和运动协调能力下降在内的神经系统问题，其病程呈现出明显的倒退性。症状通常在2岁左右首次出现，此前发育正常的女孩会失去语言和运动技能，停止眼神交流，变得孤僻并出现诸如绞手等重复性行为。

在初次相遇十多年后的1999年，Zoghbi及其合作者成功锁定了位于X染色体上的 MECP2 基因。该基因编码一种能够结合甲基化DNA并调节基因表达的蛋白质。雷特综合征之所以主要影响女性，是因为遗传了MECP2变异的男孩病情往往更为严重，通常会在婴儿期早期夭折。

在近日的一场访谈中，现任贝勒医学院分子与人类遗传学、神经科学及小儿神经学教授的Zoghbi，回顾了那一重大发现以及在随后的几十年里，她通过研究小鼠模型以阐明该基因变异如何导致雷特综合征特征的不懈努力。Zoghbi及其同事发现，在小鼠体内完全敲除该基因会影响数百个基因的表达，并重现了雷特综合征患者身上观察到的许多表型。通过仅在特定脑区或细胞类型中敲除该基因，研究人员成功将不同的神经回路和系统与该综合征的不同症状联系起来。其中最引人注目的发现之一是：正如人们对经典“神经发育障碍”所预期的那样，该基因并非仅在脑发育过程中必需。在成年期——即典型的神经发育完成之后——移除该基因，同样会导致自闭症小鼠出现与出生起就缺失该基因的动物相同的表型。更令人惊叹的是，通过在成年小鼠体内恢复该基因的表达，这些缺陷症状竟然可以得到逆转。

最终，Zoghbi及其他学者的研究揭示，雷特综合征本质上是一种产后突触发育与可塑性的疾病。MECP2似乎是一个关键的枢纽蛋白，负责协调基因表达以响应神经元活动，从而在动态范围内维持跨神经元网络的突触权重。在访谈中，双方探讨了为什么这些过程在2岁左右变得如此重要，这可能反映了产后突触连接修剪的步伐以及不断增加的认知需求。

研究人员还探讨了这些过程为何对MECP2的剂量如此敏感。Zoghbi最伟大的发现之一——在制作本意作为MECP2“拯救构建体”的转基因小鼠时偶然发现——是：增加MECP2的剂量同样会导致神经系统疾病。这一病症随后在携带MECP2基因重复的患者身上得到了证实。事实证明，MECP2蛋白质水平哪怕仅仅改变30%，也会产生病理后果。

对雷特综合征的研究对更广泛的自闭症研究具有重要意义。许多其他染色质调节基因，以及涉及突触发育和可塑性的基因，也与自闭症有关。因此，这些研究似乎指向了一个共同的系统，该系统将基因表达的持续控制与学习和维护各类信息所需的网络稳态机制敏感地联系起来。对这些系统的微小破坏会导致自闭症，而更严重的破坏则会导致更广泛的认知和神经功能受损。

Zoghbi还协助开发了几种针对雷特综合征患者的治疗方法。第一种是深部脑刺激，它可以对抗小鼠特定脑区神经元的缺陷；第二种涉及在早期阶段进行密集的行为干预，这在防止某些能力的未来退化方面显示出前景，某种程度上使这些能力不再依赖于后期的MECP2功能；第三种则是分子疗法，例如反义寡核苷酸（ASOs），目前正处于临床试验阶段，用于治疗MECP2重复综合征男孩。

在其首次接触雷特综合征患者数十年后，Zoghbi的坚持与发现为改善受影响患者及其家人的生活带来了切实的希望。