一项发表于《自然·免疫学》的新研究发现，肿瘤细胞会利用一种名为CD47的分子信号，使免疫系统中的主要抗癌战士——T细胞进入“耗竭”状态，停止攻击。通过阻断这一有害信号（即CD47与血小板反应蛋白-1的相互作用），研究人员成功恢复了T细胞的活性，帮助它们浸润肿瘤，并增强了现有免疫疗法的效果。

肿瘤如何“榨干”T细胞的能量？

免疫疗法通过训练人体自身的免疫系统识别和攻击肿瘤，已改变了癌症治疗的格局。然而，许多患者对治疗无反应，或随着T细胞失去“耐力”而进入耗竭状态，初始反应减弱。

T细胞耗竭通常发生在免疫系统长期暴露于感染或持续的肿瘤活动时。在这种虚弱状态下，T细胞虽然仍能识别威胁，但不再采取行动。虽然这种“细胞投降”看似适得其反，但它实际上起到了一种“刹车”作用，以防止失控的炎症和败血症。此前研究发现，T细胞表面的PD1蛋白是这一刹车过程的核心。靶向PD1的检查点抑制剂药物在恢复T细胞活性方面非常有效。

CD47：从“别吃我”信号到T细胞耗竭的关键

研究人员最初关注的是癌细胞表面的CD47分子。既往研究表明，肿瘤可以利用CD47来指示通常吞噬入侵者的免疫细胞“退下”——这为其赢得了“别吃我”信号的绰号。但令他们惊讶的是，CD47在T细胞表面还有另一种功能：当T细胞被激活时，它们会表达CD47；当它们耗竭时，CD47的表达会急剧升高。

小鼠实验发现，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长延迟。这表明，导致耗竭的是动物免疫细胞上的CD47，而不是癌细胞上的CD47。他们怀疑消除T细胞上的CD47可能是有益的。在黑色素瘤小鼠中的测试证实，缺乏CD47的T细胞比CD47完整的T细胞能更好地对抗癌症。

真正的“顿悟时刻”：发现配对信号

研究人员将注意力转向癌细胞如何利用T细胞CD47促进耗竭，并聚焦于一种与CD47相互作用、由转移性癌细胞产生的大蛋白——血小板反应蛋白-1。当测试缺乏血小板反应蛋白-1的小鼠时，他们发现T细胞不那么耗竭了。“那是真正的顿悟时刻，”研究合著者Taha Merghoub博士说。“它向我们表明，CD47和血小板反应蛋白显然是关键角色，因为消除其中任何一个都会产生相同的效果。”

阻断信号，恢复免疫

为了验证这一发现，研究人员在肿瘤小鼠模型中使用了一种名为TAX2的肽，这种肽被设计用于选择性地破坏CD47和血小板反应蛋白-1之间的相互作用。他们的猜测得到了证实：在患有黑色素瘤或结直肠肿瘤的小鼠中，TAX2保留了T细胞功能并减缓了肿瘤进展。治疗小鼠的T细胞保持更活跃，产生更多增强免疫的细胞因子，并能更好地浸润肿瘤。此外，在控制结直肠肿瘤生长方面，TAX2与PD-1免疫疗法具有协同作用。

双重靶向策略：未来更强癌症疗法的方向

“我们使用TAX2肽作为概念验证，证实破坏TSP-1和CD47之间的相互作用可以防止荷瘤小鼠的T细胞耗竭，”研究主要作者Chien-Huan (Gil) Weng博士说。“接下来，我们计划研究调节TSP-1:CD47通路的上下游调节因子，并开发选择性、有效且安全地破坏这一通路的方法，以改善基于T细胞的癌症免疫疗法。”

干扰这种相互作用本身就有可能成为一种有用的治疗策略，并且它还可能有助于维持靶向肿瘤的T细胞的强度，防止患者对当前基于T细胞的免疫检查点疗法产生耐药性。Merghoub博士指出，临床前肿瘤模型的结果尤其令人鼓舞，因为它们表明，同时阻断PD1和CD47可使T细胞在破坏癌细胞方面表现得更好。“我们计划探索这一治疗角度。”

研究信息

参考信息
“Thrombospondin-1–CD47 signaling contributes to the development of T cell exhaustion in cancer” by Chien-Huan Weng et al., 17 November 2025, Nature Immunology.
DOI: 10.1038/s41590-025-02321-5