一项发表于《Circulation》的研究发现，转录共调节因子VGLL3是子痫前期（preeclampsia）的关键分子驱动因子。在子痫前期胎盘中，VGLL3显著升高，驱动免疫激活、破坏滋养细胞分化、损害血管功能——这些过程导致高血压、胎儿生长受限和婴儿死亡率增加。通过在小鼠胎盘中删除VGLL3基因或在人类子痫前期胎盘样本中调节Hippo信号通路，研究团队成功预防或逆转了子痫前期的关键特征，且不影响母体或胎儿健康。

作者： University of Michigan

背景：未被满足的临床需求

子痫前期是一种危及生命的妊娠并发症，影响全球约1/10的妊娠（美国约5%-8%）。该病可导致母亲和婴儿严重的长期健康后果（包括心力衰竭、中风、慢性肾病和痴呆）。然而，尽管其普遍存在，其根本原因长期以来基本未知。

来源：一次偶然的走廊对话

这项研究始于七年前，当时密歇根大学的Johann Gudjonsson团队在分析皮肤数据集时发现转录共调节因子VGLL3在女性皮肤细胞中表达高于男性，并在狼疮和系统性硬化症（两种女性偏倚的自身免疫病，且与子痫前期风险增加相关）患者皮肤中显著上调。

关键的转折点来自一次走廊对话：一位妇产科同事告诉Gudjonsson，临床上区分子痫前期和狼疮具有挑战性，因为症状经常重叠。“通常只有在分娩后诊断才变得清晰。这激发了我们对子痫前期中VGLL3的兴趣。”

核心发现：VGLL3——从关联到机制

研究团队使用先进的人类胎盘单细胞和空间RNA测序，结合体外、体内和离体实验模型，发现：

VGLL3（Hippo信号通路中的转录共调节因子）在子痫前期胎盘中显著升高。

VGLL3的升高驱动了三个关键的病理过程：

最终导致：高血压、胎儿生长受限、婴儿死亡率增加。

治疗验证：靶向VGLL3可逆转疾病特征

在动物模型中：

• 过表达VGLL3 → 妊娠小鼠血压升高
• 删除VGLL3基因 → 完全正常的妊娠

在人类子痫前期胎盘活检样本中：

• 靶向VGLL3 → 能够正常化甚至逆转子痫前期的特征

“这与我们在小鼠中看到的结果 remarkably 一致，”Gudjonsson表示。

为何VGLL3是理想的治疗靶点？