美国圣·犹大儿童医院的一项新研究揭示了某些细菌对抗生素产生耐药性的分子机制，同时为一种罕见的儿童大脑退行性疾病——泛酸激酶相关神经退行症（PKAN）提供了重要线索。通过对泛酸激酶的三维结构进行解析，研究人员将抗生素耐药性与这种神经系统疾病联系起来。该研究成果发表于《结构》（Structure）杂志。

泛酸激酶是辅酶A（CoA）生物合成途径中的第一个关键酶。CoA是细胞代谢中不可或缺的辅因子，参与脂肪酸氧化、三羧酸循环和乙酰化反应等核心过程。在细菌中，CoA对于细胞壁的合成至关重要。泛酸激酶催化泛酸（维生素B5）的磷酸化，这是CoA合成的限速步骤。人类中该酶的突变会降低CoA的生成，导致PKAN，表现为进行性肌张力障碍、构音障碍和痴呆。

已知一类名为泛酸氨基化物（pantothenamides）的抗生素可模拟维生素B5，竞争性抑制泛酸激酶，从而阻断细菌脂肪酸合成。不同细菌拥有不同类型的泛酸激酶，包括I型、II型和III型。本研究聚焦于II型和III型酶的结构与功能差异，以解释为何具有III型酶的细菌（如假单胞菌）对pantothenamides耐药。

研究人员利用X射线晶体学技术，解析了II型和III型泛酸激酶及其与底物（泛酸和ATP）复合物的三维结构。结果显示，尽管II型和III型酶的氨基酸序列差异显著，但它们折叠成几乎相同的三维单体构型。这一发现令人惊讶，因为序列差异通常会导致结构差异。进一步分析表明，这些单体以新颖的方式二聚化，形成功能相同的酶，但催化机制不同。

关键发现是：II型酶（如金黄色葡萄球菌）的活性位点附近存在一个空腔，允许pantothenamide抗生素进入并抑制酶活性；而III型酶（如假单胞菌）缺乏该空腔，因此抗生素无法结合，导致耐药性。此外，结构比较揭示了人类泛酸激酶与细菌酶的差异，为设计选择性抗生素提供了基础，同时为理解PKAN的分子病理机制提供了线索。

该研究不仅阐明了抗生素耐药的结构基础，还展示了进化中蛋白质如何通过趋同进化实现相同功能，为药物开发和疾病治疗提供了新视角。