研究人员开发出一种基于金的球形核酸鼻腔纳米滴剂，能够绕过血脑屏障进入大脑，激活针对胶质母细胞瘤的免疫通路。在小鼠实验中，该疗法与T细胞增强药物联合使用，仅需一到两剂即可清除肿瘤，并产生长期保护。这项无创策略为治疗最难治的脑癌开辟了新途径。

胶质母细胞瘤：致命且难以治疗的脑癌

胶质母细胞瘤起源于星形胶质细胞，是美国最常见的恶性脑肿瘤，每10万人中约有3人患病。它生长迅速，几乎总是致命的。治疗的主要障碍之一是难以将治疗药物安全地递送到大脑中。

“我们想改变这一现实，开发一种无创治疗方法，激活免疫反应来攻击胶质母细胞瘤，”研究共同通讯作者、华盛顿大学医学院神经外科系研究副主任Alexander H. Stegh博士说。“通过这项研究，我们已经证明，精确设计的纳米结构——球形核酸——可以安全有效地激活大脑内的强大免疫通路。这重新定义了在难以触及的肿瘤中如何实现癌症免疫治疗。”

“冷肿瘤”与STING通路

胶质母细胞瘤有时被称为“冷肿瘤”，因为它们不会自然触发强烈的免疫反应，使其比“热肿瘤”更难治疗。科学家一直在探索激活一种名为STING（干扰素基因刺激因子）的细胞通路。当细胞检测到外来DNA时，STING有助于启动免疫反应。

早期研究发现，激活STING的药物可以帮助免疫系统识别和攻击胶质母细胞瘤。然而，这些药物在体内会迅速分解，只有当直接递送到肿瘤内部时才有效。实现持续受益所需的重复给药需要高度侵入性的操作。

“我们真的希望尽量减少病人在已经生病的情况下不得不经历这些，”研究第一作者、Stegh实验室博士后研究员Akanksha Mahajan博士说。“我认为我们可以利用球形核酸平台以非侵入性方式递送这些药物。”

球形核酸：鼻腔到大脑的递送

研究人员制备了一类新的球形核酸，以金为核心，上面密集排列着短链DNA片段，以触发特定免疫细胞中STING通路的激活。为了将这些药物递送到大脑，团队选择了鼻腔途径。这是首次证明可以通过鼻腔递送纳米尺度疗法来激活针对脑癌的免疫反应。

在小鼠胶质母细胞瘤模型中，鼻腔纳米滴剂沿着连接面部肌肉与大脑的主要神经路径行进。药物在大脑中引发的免疫反应集中在特定的免疫细胞上（尤其是肿瘤本身的细胞），并在淋巴结中触发了一些有益的响应。药物没有扩散到身体其他部位，避免了不必要的副作用。

治疗效果：清除肿瘤并产生长期免疫

当与旨在帮助激活T淋巴细胞的药物联合使用时，新疗法仅需一到两剂就根除了肿瘤，并诱导了针对复发的长期免疫力。总体而言，结果比目前的STING激活免疫疗法要好得多。

Stegh警告说，如果没有其他治疗方法的增强，仅启动STING通路本身不足以对抗胶质母细胞瘤，因为肿瘤有多种方法阻断或关闭STING旨在激活的免疫反应。他的团队正在为其纳米结构添加激活其他免疫反应的能力，这可能允许医生在单一疗法中双重或三重靶向治疗。

未来展望

“这是一种为胶质母细胞瘤和其他潜在的免疫治疗耐药性癌症提供更安全、更有效治疗方法的有希望的方法，它标志着向临床应用迈出了关键一步，”Stegh说。

研究信息

参考信息
“cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity” by Akanksha S. Mahajan et al., 3 November 2025, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2409557122