造血干细胞（HSC）的自我更新与分化能力是维持血液系统稳态的关键，然而随着机体衰老，HSC的功能会逐渐退化。近期发表于《Nature Communications》的一项研究指出，MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）在这一过程中扮演了意想不到的“反派”角色。传统观点认为，MLKL是坏死性凋亡（necroptosis）的终端执行者，但在本研究中，科学家发现MLKL即便不触发细胞死亡，也能通过非坏死性机制加速HSC的衰老。

研究团队通过单细胞转录组测序与功能实验发现，衰老的造血干细胞中MLKL的表达水平显著升高。实验证据表明，MLKL能够通过定位至线粒体膜，破坏线粒体的结构完整性，导致线粒体膜电位下降及活性氧（ROS）产生增加。这种线粒体应激进一步触发了下游的衰老信号通路，导致HSC的增殖能力下降及髓系分化偏向。

为了验证这一机制，研究人员利用基因敲除小鼠模型进行了深入探究。结果显示，缺失MLKL的造血干细胞在移植实验中表现出更强的长期重建能力，且衰老相关表型显著减轻。此外，研究还发现，通过药理学手段抑制MLKL的特定功能，可以有效缓解由氧化应激诱导的HSC损伤，这为临床干预造血系统衰老提供了新的策略。

这项研究不仅拓展了我们对MLKL生物学功能的认知，即MLKL不仅是细胞死亡的调控者，更是细胞代谢与衰老的调节因子，同时也为开发针对衰老相关造血功能障碍的药物提供了重要的理论基础。

Journal Reference: Non-necroptotic MLKL function damages mitochondria and promotes hematopoietic stem cell aging. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-024-XXXXX-X (Please refer to the original publication for full author list and specific DOI details).