帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种终身性神经退行性疾病，一旦患病则需终身治疗。药物治疗仍是目前最主要的方法，但随着医学的发展，人类对PD的认识不断深入，新的治疗药物不断涌现，药物作用靶点和治疗方法也日益受到重视。本文将从非经典途径药物、基因治疗和剂型研究三个方面，综述帕金森病治疗的最新进展。
■非经典途径药物被发掘
由于多巴胺（DA）在帕金森病的发病过程中是关键点，目前已在临床应用的药物大多围绕多巴胺发挥作用，如多巴胺替代剂、多巴胺释放剂、多巴胺保留剂（包括单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚胺邻甲基转移酶抑制剂等）。然而，除了这些经典的与多巴胺途径相关的药物，其他类别的药物研究也受到重视，例如钠通道抑制剂、肾上腺素受体拮抗剂、中枢烟酸受体激动剂等。
沙芬酰胺（Safinamide）是一种钠通道和钙通道复合阻断剂，能释放谷氨酸，同时又是选择性MAO-B抑制剂，可选择性地影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻运动症状，如震颤、动作困难等，现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验。利鲁唑（Riluzole）是钠离子通道抑制剂，也是谷氨酸盐拮抗剂。研究者对MPTP诱导的PD动物模型同时注射利鲁唑，发现与空白对照组动物行为无显著性差别，提示利鲁唑具有一定的DA能神经保护作用。
最近研究发现，阻断突触前α2-肾上腺素受体能有效减少运动障碍，包括左旋多巴引起的运动障碍及相关的行动失调。Fipamezole是一种新的非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂，对人所有α2-肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用，目前正在研究用于治疗PD患者的运动障碍和行动失调，已进入Ⅱ期临床研究。
Altinicline是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂，正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现，Altinicline可以调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平，这两种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Altinicline与亚治疗剂量的左旋多巴或苄丝肼合用能改善MPTP诱发帕金森病模型猴的运动能力和认知能力。此类药物还包括Amgiogenix和RJR-2403等。
腺苷A2A受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用，这种受体在纹状体中表达水平很高。许多证据表明，腺苷A2A受体拮抗剂能作为新型不依赖多巴胺的改善PD临床症状的药物。属于此类的药物有VR-2006，用于治疗PD和性功能障碍，目前处于Ⅱ期临床阶段；另一种药物Sch-63390，已进入Ⅱ期临床研究。
■基因治疗逐渐起步
由于帕金森病患者脑中病变的部位范围小，易于局部移植治疗，因此帕金森病一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热门病种。在美国，以腺相关病毒为载体、以谷氨酸脱羧酶为靶标、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗帕金森病患者的试验正在进行中。
帕金森病基因治疗面临的首要问题是靶标的选择。第一类靶标为多种参与DA代谢的酶，包括：酪氨酸羟化酶（TH），TH是DA合成通路上的限速酶，但作为蛋白，它不能直接被细胞所吸收；GTP环化水解酶（GTPCHI），6-四氢蝶呤（BH4）是TH的辅助因子，而GTPCHI是合成BH4过程中的限速酶；左旋芳香氨基酸脱羧酶（AADC），在DA合成过程中，需由酪氨酸经TH催化形成L-DOPA，再经AADC对之脱羧而形成神经递质DA。
第二类靶标是各种神经生长因子，主要包括胶质源性神经生长因子（GDNF）和脑源性神经生长因子（BDNF）。由于这些神经营养因子具有营养保护作用，这种策略主要针对早期帕金森病患者，期望能够延缓病情进展。第三类靶标则为基因转导阻断凋亡的发生过程，有多重环节可干预。
目前，基因移植途径包括向黑质纹状体导入治疗基因，通过间接体内和直接体内两种方法。前者是在体外用携带治疗基因的表达载体转染培养细胞后再移植于脑内，比较热门的是将目标基因转导至各种干细胞后再移植，兼顾基因治疗和干细胞治疗；后者是将携带治疗基因的表达载体直接注射于脑内，以达到治疗PD的目的。
转运工具即载体的选择也是一个重要问题。腺相关病毒和慢病毒被认为有临床实用前景，因为它们对不分裂的细胞（神经元属不分裂的细胞）也具有很好的转染效率，且表达时间长。
研究者将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因导入，在动物模型（大鼠和猴）实验研究中取得初步成果，于2003年进入人类PD患者的I期临床试验。这是世界上第一个进入临床试验阶段的帕金森病基因治疗方案。2007年6月，其I期临床研究结果公布，在实施基因治疗后的3个月，患者的治疗侧（研究选择一侧治疗，另一侧做对比）出现了明显好转，疗效持续12个月。
几乎与此同时，美国另外两家公司联合宣布，将共同研发帕金森病新型治疗药物CERE-120。CERE-120由腺相关病毒（AAV）作为表达载体，表达neurturin（NTN）基因，其产物是一种人体蛋白，能够修复损伤和濒临死亡的多巴胺分泌型神经元。
■剂型研究注入新活力
2007年5月，由美国施瓦茨生物科研公司生产的Neupro贴剂（罗替戈汀透皮传递系统）获得FDA批准，用于治疗早期帕金森症状。Neupro是第一个批准用于治疗帕金森症状的透皮贴剂。罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂类药物，Neupro贴剂采用硅酮作为基质，使药物透过皮肤连续传递输送，每24小时替换一次。多巴胺受体激动剂通过激活体内的多巴胺受体，模拟多巴胺神经递质的作用。
卡比多巴-左旋多巴快速释放结合控释制剂的研究也备受关注。卡比多巴-左旋多巴常见的剂型包括控释片和速溶片，但均有不足之处。控释片可在很长一段时间内连续释放药物，维持血浆内左旋多巴浓度，但吸收持续缓慢，许多患者在症状发作时已无足够剂量维持浓度；速溶剂型虽可快速起效，但需频繁给药，导致血浆左旋多巴浓度频繁波动。目前一种名为IPX054的新剂型正在研究中。
IPX054的快速释放部分由一定比率的卡比多巴组成，类似于脱羧酶抑制剂，与左旋多巴的比率约为1:1~1:10，快速释放部分在试管内15分钟释放10%~99%，1小时内释放60%~99%，甚至达75%~99%。控释部分的卡比多巴与左旋多巴的组成比率约为1:1~1:10，控释部分在试管内1小时后释放10%~60%，2小时内释放25%~80%，4小时后释放30%~85%，6小时后释放40%~99%。快速释放与控释部分分别释放左旋多巴的比率约为1:1~1:6。在此新剂型组方中，卡比多巴与左旋多巴的总比例约为1:4~1:10。
研究者还发现，患者无论是进食后或空腹状态下，左旋多巴的吸收与血浆峰值浓度（即左旋多巴的立即释放部分和缓释部分）都不会受到明显影响。为了更确切地掌握其在人体的药代动力学特征，2005年10月至2006年1月，针对IPX054进行了3个Ⅱ期临床研究。另外，美国密歇根州帕金森病研究所从2006年1月开始进行一项IPX054与卡比多巴-左旋多巴速溶片、卡比多巴-左旋多巴控释片在帕金森患者体内的对比研究。这一发明为卡比多巴-左旋多巴的使用注入新的活力，也为治疗帕金森病药物的新剂型开发带来启发。
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■帕金森病的相关知识
帕金森病最早因英国内科医生詹姆斯·帕金森的描述而被称为“震颤麻痹”。后来，人们发现该病除震颤外，尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但四肢肌肉的力量并未受损，认为称“麻痹”并不合适，故将其命名为“帕金森病”。
帕金森病的病变部位在人脑的中脑。该处有一群神经细胞，称为黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80%以上时，大脑内的多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，从而出现帕金森病的症状。正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那是正常数量的黑质神经元聚集的部位；而在帕金森患者中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。
帕金森病的病因迄今为止仍不清楚。目前的研究倾向于该病与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关，任何单一因素均不能完满解释PD的病因。多数研究者倾向于帕金森病的病因是上述各因素共同作用的结果：中年以后，对环境毒素易感的个体，在接触到毒素后，因其解毒功能障碍，出现亚临床的黑质损害，随着年龄增长而加重，多巴胺能神经元渐进性不断死亡变性，最终失代偿出现帕金森病的临床症状。