肠道微生物群与宿主免疫系统之间的相互作用一直是癌症研究的热点。近期，密歇根大学的研究团队在这一领域取得了突破性进展：他们发现一种由肠道细菌在分解膳食纤维时产生的天然代谢物——3,4-二羟基苯甲酸（DHB），能够显著增强癌症免疫治疗的效果。该研究发表于《自然·纳米技术》，首次证明了天然微生物代谢物可以被开发为口服免疫治疗药物，为克服免疫检查点阻断疗法的局限性提供了全新思路。

免疫治疗瓶颈与肠道代谢物的潜力

免疫检查点阻断疗法通过解除免疫系统的“刹车”，激活T细胞攻击肿瘤，已革新了癌症治疗。然而，其临床响应率往往较低，原因之一是T细胞在持续抗原刺激下逐渐耗竭，丧失增殖和杀伤能力。为寻找能逆转这一过程的化合物，研究人员筛选了多种肠道微生物代谢物，最终锁定DHB——一种膳食纤维在肠道中被微生物发酵后的产物。研究团队发现，DHB能促进T细胞向记忆T细胞分化，这些细胞具有强大的增殖潜能，可快速扩增并驱动抗肿瘤免疫应答，从而增强免疫治疗的持久性。

前药策略克服吸收难题

天然化合物如DHB虽具有生物活性，但口服吸收差且易被快速清除。为解决这一挑战，研究人员开发了DHB的前药形式：将其转化为惰性前体，并封装在纳米乳剂中，以保护其不被降解并靶向递送至作用部位。这种纳米递送系统不仅提高了药物的生物利用度，还实现了在肿瘤微环境中的可控释放。研究负责人James Moon教授表示：“我们的肠道微生物产生许多有益化合物，可用于新药开发。这是首次证明天然微生物代谢物可被制成口服制剂用于免疫治疗。”

联合治疗在多种肿瘤模型中根除肿瘤

在黑色素瘤、结直肠癌和乳腺癌的小鼠模型中，口服DHB前药与免疫检查点阻断疗法联用，导致肿瘤完全消退，并建立了长期免疫记忆，防止肿瘤复发。更令人振奋的是，DHB还能增强CAR-T细胞疗法的疗效，后者通过改造患者自身免疫细胞来靶向癌症。Moon教授补充道：“我们发现DHB同样提高了CAR-T细胞疗法的效果，我们希望小鼠肿瘤模型的结果能在人类临床试验中得到验证。”该研究的通讯作者之一、密歇根大学药学院教授James Moon指出，团队正在筛选更多能增强免疫系统活性的化合物，并希望这种纳米药物递送方法未来也能用于自身免疫疾病的治疗。

该研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）等多个基金的支持，并已申请相关专利。研究团队表示，这一发现不仅为癌症免疫治疗提供了新策略，也凸显了肠道微生物代谢物作为药物开发宝库的巨大潜力。