主讲人简介

陈竺：中国科学院副院长，分子生物学家，江苏镇江人。1989年获法国巴黎第七大学博士学位，上海第二医科大学附属瑞金医院教授、研究员，国家人类基因组南方研究中心主任，上海血液学研究所所长。

内容简介

人类基因组计划首次在生命科学中实现了整体遗传信息的解析，开启了基因组功能研究的新纪元。基因组是一个生命体遗传信息的总和，其储存单位是基因，载体为脱氧核糖核酸（DNA）。在多细胞生物中，不同细胞、组织、器官之间通过遗传学中心法则进行信息流动。DNA双螺旋结构的发现是20世纪生命科学最伟大的突破之一，四种碱基（A、T、C、G）构成了复杂的遗传语言。绝大多数人类疾病由多基因控制。人类基因组计划于1990年正式启动，目标在15年内（至2005年）完成人类基因组DNA全序列测定。测序技术从凝胶电泳发展到毛细管电泳，速度大幅提升，中国承担了1%的测序任务。2000年4月，21号染色体全序列草图完成。如今，生物芯片可容纳人类全部基因，未来医疗将结合个体基因组信息进行精准诊断与用药。通过比较不同进化阶段的生物基因组，可揭示基因组结构与功能调控的规律。疾病基因研究已成为人类基因组计划的重要组成部分，1997年提出的肿瘤基因组解剖计划与环境基因组计划均与健康密切相关。人类基因组计划对医学的贡献体现在基因诊断、基因治疗及预防医学。中国基因组计划于1994年启动，采取结构与功能并重、多学科交叉的策略，现已发现并命名了几乎所有染色体上的基因（除Y染色体外）。近期启动的中华民族基因组SNP大规模研究，旨在建立中国人群遗传变异数据库，为生物医学和制药工业提供知识产权，造福后代。

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当然，清华大学是我国最高学府之一，今天到此诚惶诚恐，主要是来求教。人类基因组研究首次在生命科学中实现了大科学概念，即整体遗传信息的解析与基因组功能研究。生物学已从70、80年代的分析为主，转向大综合平台。东西方融合——西方严谨分析与东方综合思维——可能带来新突破。遗传学中心法则揭示了生命活动的本质是信息流动：生命信息的储存单位是基因，载体为DNA，执行单位是蛋白质。信息流动需调控机制：转录（DNA到mRNA，语言不变）和翻译（mRNA到蛋白质，语言转换）。蛋白质具有代谢活性，形成高级空间构型，细胞核与细胞浆相互作用，多细胞生物中细胞、组织、器官间信息流动。

基因组即生命体遗传信息的总和，涵盖所有基因及其编码氨基酸的关系。DNA双螺旋结构由A、T、C、G四种碱基组成，构成复杂遗传语言。遗传信息在DNA分子中排列组合，决定生命活动如生老病死。DNA长度以碱基对（bp）衡量，基因常为数千bp，引入千碱基对（kb），基因组尺度用百万碱基对（Mb）。人类单倍体基因组长约30亿碱基对，编码序列（基因）小于5%，非编码序列占绝大多数。遗传信息以染色体方式组织，分布于22个常染色体和2条性染色体。80年代中期，遗传工程、DNA测序和PCR技术成熟，促使科学家突破作坊式研究，开展大科学项目。

科学研究需结合基础与社会需求。人类基因组计划是典型例子。1986年诺贝尔奖得主Dulbecco在《科学》杂志发表短文《肿瘤研究的转折点——人类基因组研究》，被视为第一份标书。美国肯尼迪总统曾提出登月与战胜癌症两大计划，登月成功，但攻克肿瘤失败，因肿瘤涉及多基因和整个基因组紊乱。Dulbecco指出，要理解癌症需关注细胞基因组，从人类基因组入手。人类基因组计划于1990年正式启动，预算30亿美元（测一个碱基对约1美元），目标2005年完成全序列测定。测序需将染色体分解为可操作单位，通过遗传图、物理图、序列图和基因图实现。大规模测序策略有两种：逐个克隆法（公共领域采用）和全基因组鸟枪法（Celera公司采用）。毛细管电泳仪等新技术使测序速度大幅提升，如Megabace仪器两小时可读数百碱基，一天产出100万碱基对。生物信息爆炸令人印象深刻。

1999年，面对Celera挑战，国际人类基因组计划决定加速，中国承担1%任务。工作框架图（草图）要求覆盖基因组90%以上，错误率低于1%；最终完成图要求覆盖率99.9%以上，错误率低于万分之一。2000年6月，公共领域覆盖约86.8%基因组，Celera声称超过95%。1999年12月22号染色体常染色质全序列完成，2000年4月21号染色体完成。2001年2月，公共领域在《自然》发表高质量草图，Celera在《科学》发表。人类基因数量约3万-4万，仅比线虫多一倍，但基因长度更长（人类平均100 kb一个基因），剪接和调控更复杂。蛋白质结构域数量有限，但高级生物有更丰富的组合。单核苷酸多态性（SNP）导致个体间差异，单倍体差异约1/1250，能改变蛋白质的不到1%。

功能基因组学包括：人类基因组DNA序列变异性（核心为SNP）、基因组表达调控、模式生物研究、生物信息学。SNP决定疾病易感性和药物反应性。药物遗传学显示，药物代谢酶存在遗传多态性，影响疗效和毒性。基因组表达研究需高通量结构生物学，生物芯片可点样人类全部基因。模式生物研究通过比较基因组揭示进化规律。人类疾病相关基因是基因组完整性的关键。过去十年，单基因疾病基因发现得益于定位克隆和定位候选克隆。健康相关研究是HGP重要组成部分，1997年提出肿瘤基因组解剖计划与环境基因组计划。人类基因组计划对医学贡献包括基因诊断、基因治疗和预防医学。中国一贯提倡预防为主，早期识别疾病易感基因并干预。生物技术深入细胞、胚胎和组织水平，推动干细胞技术应用。造血干细胞移植是干细胞治疗最成功的范例。

基因组计划涉及伦理学：人类基因组DNA序列是全人类共同财富，应造福全人类，反对数据垄断。采集样品需知情同意，防止基因歧视。中国人类基因组计划于1994年启动，从功能基因组切入，发挥遗传资源优势，采取结构与功能并重、多学科交叉策略。现已发现并命名几乎所有染色体上的基因（除Y染色体外）。近期启动中华民族基因组SNP大规模研究，转向中国人群疾病遗传学信息研究。建立中华民族生物元素变异系统目录和数据库，将为我国生物医学和制药工业提供知识产权，造福后代。感谢所有为人类基因组学做出贡献的前辈、专家和领导。