一项发表于《自然·遗传学》的新研究揭示了BET抑制剂这类癌症药物在临床试验中表现不佳的原因。研究发现，两种主要的BET蛋白——BRD2和BRD4——在基因激活的不同阶段执行不同的任务。同时阻断这两者的药物会干扰同一过程中的两个不同步骤，导致复杂且不可预测的效果。这一发现为开发更精确的疗法指明了方向。

超过十年来，研究人员以很高的期望测试了一组被称为BET抑制剂的癌症药物。其科学原理看似扎实：许多肿瘤依赖BET蛋白来开启致癌基因，因此阻断这些蛋白预计能减缓癌症生长。虽然这种方法在实验室实验中经常奏效，但患者的治疗效果远不那么令人鼓舞，益处有限，副作用显著，且无法可靠预测谁会响应。

BRD2与BRD4的不同角色

来自弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究挑战了“所有BET蛋白功能相似”的假设。团队发现，两种主要的BET蛋白，BRD2和BRD4，在基因激活的不同阶段执行不同的任务。BRD4控制大多数现有疗法靶向的后期步骤：释放RNA聚合酶II（驱动基因进入活跃转录的酶）。而BRD2更早地发挥作用，帮助组装和组织启动转录所需的分子组件。

BRD2的集群功能与治疗新思路

研究负责人解释说，可以将基因激活想象成舞台制作。BRD2搭建舞台，确保准备工作顺利进行。然后BRD2给BRD4（演员）发出“开始”表演的信号。先前的研究几乎完全集中在表演上，而他们的数据显示，在此之前进行的搭建工作对基因激活同样关键。

除了识别这些信号外，BRD2还通过在基因位点形成集群来在空间中组织转录机制。即使BRD2仍存在于细胞核中，仅移除其负责集群的部分，基因转录的减缓程度几乎与完全移除该蛋白时一样。这表明集群不是副作用，而是转录调控的一个功能性特征。

这些结果重塑了科学家对靶向BET蛋白的思考方式。未来的治疗可能不是广泛阻断它们共享的染色质结合功能，而是专注于BRD2和BRD4的独特作用。这种方法可能会产生更精确、效果更可预测的疗法。

参考文献

Erdogdu, N. U., Akhtar, A. et al. (2026). Histone acetylation-dependent clustering of BRD2 instructs transcription dynamics. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-026-02533-x

该研究揭示了BET蛋白BRD2和BRD4在转录激活中的不同功能，特别是BRD2通过组蛋白乙酰化依赖的集群来组织转录机制。研究发现，同时靶向BRD2和BRD4的广谱抑制剂可能因干扰两个不同步骤而产生复杂效果，而区分靶向这两种蛋白可能带来更精确的癌症疗法。研究团队来自马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所。该研究于2026年4月9日发表。