可行性和解决问题的艺术（Feasibility and the art of soluble）

一个还没有被解决的重要的问题，这就一定是好的研究课题吗? 不见得！好的课题同时必须要有可行性，就是这个问题利用已有的技术在目前是可以被解决的。关键是你能否设计一套可行的方法来解决这个重要的问题。 Peter Medawar 说 “科学是解决问题艺术（science is the art of soluble）”。科学是怎样通过设计实验和研究方法来解决问题的艺术！但怎样才能学好这门艺术，刚入门的研究生，没有足够做研究的经验是无法立刻获得这个能力的。同学们需要听导师的建议，听论文指导委员会专家的建议。我们年轻的研究组长们需要听听来访的资深科学家的意见，他们有经验，掌握更好的解决问题的艺术。大家都知道重要的问题是什么, 你问一个高中生，他也能说出神经科学领域未解决的重要问题。但是他不知道什么问题是现在有条件进行研究的、是能被解决的。

在这里我想再重申抓住各种交流机会的重要性。有国外来访的一流科学家时、或当我们参加各种会议遇到他们时，我们可以找机会去与他们交流，告诉他你在做些什么，问他的意见，问这些问题是否目前已经有条件可以去解决，哪些是解决这些问题的最有效方法。很多一流的科学家访问国内科研机构时感到在科学上的交流意义不大，总是做几个报告，完后就是参观先进的仪器设备，宴请旅游，和中国科研人员、学生没有足够的时间进行科学交流。我们应该主动找机会跟他们交流。也许你并不会采纳他的建议，但我相信你会从他告诉你的东西中受益。有些科学家不愿告诉同行科学家他们在做什么，因为他们怕自己的“想法”被盗。在竞争激烈的领域可能会有这种情况，但我一直相信科学家从坦诚的交流中得到的益处通常远远高于可能潜在的损失。当然，你可以闭门造车并最终获得成功；你也可能最终领悟到“解决问题的艺术”。但这需要付出更多的努力和时间，失去科学交流可能带来的好处。

探索性的研究（Exploratory research）

下面我要谈谈两种现在最常见的研究方式：探索性的研究和假说驱动的研究。在生物科学的前沿领域、如神经科学，仍然存在很多未知现象，我们要寻找新的迹象，来了解自然现象。很多的原创性的发现，都是探索性研究的成果。探索性研究一个最近好的例子就是Yamanaka发现四种转录因子可以诱导成纤维细胞重编程（reprogramming）为干细胞（inducible pluripotent stem cells, “iPs cells”）。众所周知已分化的细胞可以“去分化”（de-differentiate）。因而已分化的细胞诱导成干细胞原则上是可能的, 只要你能找到一些转录因子适当地打开或关闭一些基因的表达。所以Yamanaka花了几年的功夫，找到了四种转录因子可以诱导成纤维细胞成为干细胞。还有另一个类似的例子，探讨另一个问题：已分化的细胞是不是可以不经过“去分化”，直接就诱导成另一种已分化的细胞？所谓的“转分化”（trans- differentiation）。原则上这也是可能的, 只要你能找到另一些转录因子可以适当地打开和关闭和另一种已细胞分化相关的基因。几个月前，大家看到《Nature》上的文章，哈佛Doug Melton实验室，化了几年的努力，找到了3个转录因子，能把外分泌细胞（exocrine cell）转化成β细胞－胰岛素分泌细胞。

这二个探索性研究的例子指出生物界一个有意思的现象：只要你可以想到的、不违反物理化学定律的机制，都可能被生物系统所利用。上述例子表明人为的操纵可以完成重编程，这对将来生物医学应用非常有意义。我们也可以问“转分化”是否在生物体里面本来就是一个已经是常被使用的机制？例如充当一种组织的自我修复机制？原则上讲这当然是可能的，只是需要我们去发现相关的证据而已。所以我相信这样一个原则：只要不违反物理化学定律，任何只要对生物体可能有用的机制，你将会在一些组织或一些特定环境下发现它们存在的证据。生物进化有很长的时间可以进行不断地筛选各种各样可用的机制，你能想象出的机制很可能已经被自然筛选使用。例如，目前我们对大脑里面的认知机制知道得很少，这大概仅仅是受限于我们的想象力，只要我们能想象出合理的机制，然后去探索，就有可能发现这些机制存在的证据。注意，探索性研究不是毫无目标的探索或观察，它往往是基于预想（preconception），甚至是靠假说来驱动。例如，“转分化”可以用细胞正常发育过程时分化所用的一套转录因子，就是一个合理的假说。有了这个假说之后探索“转分化”需要的转录因子就有一个探索的准则。

发现去甲肾上腺素得到诺贝尔奖的Julius Axelrod 常常说，很多原创性的工作都是快而脏的 ( quick and dirty）。”dirty”是说不是所有的实验条件都在你的控制之下的。在探索性研究中，等你把所有的条件都搞清楚了才去探索是低效的方法。相反，基于你的“直觉”和“猜测”，你可以忽略许多小细节, 并把重点放在几个重要的参数上，以加快你在一个有很多参数的空间里的探索。当你观察得到一些现象后才能慢慢去把其他细节和不同参数的影响搞清楚。“脏” 的实验工作是可以允许被用于探索性研究的初始阶段，其后必须要有严格的数据收集和分析才能充分肯定一个科学发现。

假说驱动的研究（hypothesis-driven research）

下面讲第二种研究方式：假说驱动的研究。现在生物学一些较成熟的领域中已观察到很多现象，但是这些现象之间的关系不清楚，你可以提出一个假说，把一些原先被认为不相关的现象理出它们之间的因果关系，并同时发现证据来支持这样的因果关系, 你就可能做出贡献。基于这个假说你可以有各种预测（prediction）- 比如说为了这个假说成立，某一个环节必须是充分的也是必要的等等，你就可以用实验去检验。在这样假说驱动下的实验，我们可以进一步了解自然现象。我刚才讲的探索性研究常常是我们这个假设驱动的研究的前奏。例如，当你找到几个关键转录因子可用诱导iPs细胞，你可以就这几个转录因子可能如何产生iPs细胞的机制提出一个假说，你可以用你的假说来驱动进一步的实验，来了解诱导iPs细胞的机制。

那什么是好的假说？首先，让我说说什么是不好的假说。当你提出一个不好的假说时，人们的第一反应就是“当然，这是可预期的”。因此，一个好的假说的第一个条件就是要有令人惊讶的新颖性。例如，大家都知道有两个现象，但是不知道这两个现象有关联，你的假说提出这两个现象有关联，是通过什么机制产生关联的。假说的重要性往往依赖于这两个现象知名度。如果你的假说能清楚地解释知名现象之间的因果关系，你又能提供实验证据支持这个假说，你就对科学做出了重要贡献。

好的假说的第二个条件就是在几个现象之间要有明确的因果关系。我常听到学生报告论文计划（thesis proposal）时说我的假说就是“xxx是xxx现象的一个重要环节”。这样简单的假说对驱动实验不是有效的假说。我认为一个有效的假说最好起始于三个现象之间的因果关系，如：“A是通过B 来产生C”（“A→B→C” , 我叫它“ABC假说”）。这个假说立即可以指出用实验可以检验的预测，有效地驱动你的研究。ABC假说应该如何检验？前几年我已经讲过了，这里我就不再细讲。但是我想再提醒一句，假说是用来被推翻的，不是用来被证实的。一个有用的假说对我们认识自然现象之间的关系提出了一个新的说法。你的实验结果可能符合（consistent with）或支持（in support of）你的假说，或可能证明你的假说是错误的，但你永远无法证明你的假说是绝对正确的、是绝对真理。为什么呢？因为你可能测试的实验条件总是有限的，而客观世界的条件是无限的，永远都有可能在某些条件下你的假说是错误的，会被推翻的。事实上你的研究工作真正的意义就是在于不断地寻找证据去推翻（refute）已有的（或你的）假说。已有的假说被实验结果推翻，我们就修正想法，提出新的假说，我们对自然界就有了进一步的了解。科学的进展就是一步步地修正假说。当一个假说能经受住长时间不被新的实验检测证据所推翻，它就成为我们目前认识自然现象的一个普遍接受的“理论”或“学说”。一些科学家就是因为提出这种长时间不被推翻的假说而获得他们的荣誉。然而迟早很有可能新的实验证据不符合这个假说。当然，如果你是首先提出这个假说的，接受证据去推翻你自己的假说是一件非常困难的事情。你能以开放的心态接受证据还是选择无视证据？当你真正能认识到“假说是等待被推翻的，是永远不能被证明是绝对正确的”，你将以新的眼光来看待否定的实验证据。

什么时候该放弃一个课题?

知道什么时候该放弃一个课题和知道如何选择一个课题同等重要。同学们常常遇到这样一个问题，实验总做不成，想看到的实验结果老看不到，一次又一次重复总做不成，是不是该放弃这个课题了？但是，你所谓的“实验做不成”，有几种可能：第一种是想看到的信号看不到。假如别人用了同样的技术，在相似条件下能够看到信号而你看不到，这是你技术上不过关的问题。你需要改善你的技术，而不是一次又一次重复同样的实验，希望有 “好运”，信号突然出现。你怎么判断你的技术是否过关? 我发现很多同学没有体会到阳性对照（positive control）的重要性。你应该重复一个其他人使用相同的技术做过的实验, 并决定是否你能得到预期的信号。你有了高信噪比的阳性对照信号后，你对你自己的技术就有信心了。当你再做你自己的实验时如果看不到信号的话，那表示可能真的没有信号。当你改变所有实验条件仍然给你阴性结果，这就是你该放弃或修改这个研究课题的时候了。

第二种你常常认为“实验不成功”的情况，就是结果不能重复。结果有时候阳性，有时候是阴性，但当阳性偶尔出现时它是非常强的信号。这时候该怎么办？这种结果可能表示你的实验程序或方法的某个成分没有控制好，或者你每次实验的样品有变化。你必须找出这些问题的根源并决定这些问题是否能解决，然后再决定是否放弃这个课题。

还有第三种“实验不成功”的可能性。你每次做实验，想看到结果是增加的信号，但每次看到却是减少的信号，因为这个结果不合你的期望，你感到失望并判定这个实验是失败的，准备放弃这个课题。我说这课题不但没有失败，它可能会得到最好的结果。如果你的结果是可重复的，只是它不符合你的预测，这意味着你的预测（基于你自己的或别人的假说）是错误的。同时也意味着你收集到了驳斥目前假说的证据。这种结果可能导致修改目前公认的想法，组成你的领域的进展。因此，一个未预料到的有重复性的结果比可预料到的结果更有趣，当你的实验结果不是你所预期时，你永远不应该放弃你的课题。

结束语

根据统计数字显示，我们可以预测在座的大多数同学，将来是不会以科研作为终身职业的。所以，你们在这里攻读博士学位干什么呢？我说攻读博士学位对每个同学都有很重要的意义！你现在学习怎样去选择研究课题，学习怎样靠你自己或与他人合作去有效地解决问题。解决问题的能力, 是放之四海而皆准的能力。不管你将来从事什么职业，有这个能力你就会成功，而做科学研究是学习解决问题（problem-solving）的最好训练。所以你们要抓住这有利条件，利用在研究所这几年宝贵的时间，好好学习解决问题的艺术。你在读研期间的真正收获不是博士学位或发表的文章，而是获得解决问题的能力。 我今天的讲话就到此结束，谢谢各位！