一项令人惊讶的发现揭示，一个先前被认为会加速食管癌的基因实际上在疾病早期有助于保护。

这项关键研究可能有助于制定针对个体遗传特征的更好的预测和预防策略。

癌症遗传学中的范式转变

根据今天（1月3日）发表在《自然·癌症》上的新研究，一个长期被认为驱动食管癌的基因突变实际上可能在疾病的早期阶段具有保护作用。这一令人惊讶的发现可以帮助医生更好地评估谁患癌症的风险最高，为更有针对性和更有效的预防策略铺平道路。

“我们常常假设癌症基因中的突变是坏消息，但这并非故事的全部，”主要研究员、伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所癌症基因组学教授、弗朗西斯·克里克研究所首席组长Francesca Ciccarelli解释说，该研究的实验工作是在后者进行的。“背景至关重要。这些结果支持了我们对癌症突变影响思考方式的范式转变。”

重新思考食管癌的风险因素

在英格兰，只有12% 的食管癌患者能存活10年或更长时间。英国是世界上一种称为食管腺癌亚型发病率最高的国家之一，病例持续增加。这种癌症类型从一种称为巴雷特食管的疾病发展而来，其中食管内壁的细胞变得异常。然而，每年只有约1% 的巴雷特食管患者会发展成癌症。在这项新研究中，研究团队试图更好地理解为什么有些巴雷特食管病例会导致癌症，而其他则不会，以支持更好地预测和治疗食管腺癌。

研究团队分析了来自超过1,000名食管腺癌患者和超过350名巴雷特食管患者的大型基因测序数据集。他们发现，一种称为CDKN2A的基因缺陷在从未进展为癌症的巴雷特食管患者中更为常见。这一发现是出乎意料的，因为CDKN2A通常在多种癌症中丢失，并且是众所周知的肿瘤抑制基因。

CDKN2A在癌症进展中的双重作用

研究表明，如果我们食管中的正常细胞丢失CDKN2A，它有助于促进巴雷特食管的发展。然而，它也保护细胞免受另一个编码p53的关键基因的丢失——p53是一个关键的肿瘤抑制因子，常被称为“基因组的守护者”。p53的丢失强烈驱动疾病从巴雷特向癌症的进展。

研究团队发现，同时丢失CDKN2A和p53的潜在癌细胞被削弱，无法与周围的其他细胞竞争，阻止了癌症的扎根。相反，如果癌细胞在疾病发展后丢失CDKN2A，它会促进更具侵袭性的疾病和更差的患者结果。

一个具有双重面貌的基因

Ciccarelli教授将CDKN2A的双重作用比作罗马神话中的过渡之神杰纳斯，一月就是以他命名的。杰纳斯有两张脸——一张面向过去，一张面向未来。

“人们很容易将癌症突变视为好或坏、黑或白。但像杰纳斯一样，它们可以有多种面貌——一种双重性质，”她解释说。“我们越来越多地了解到，作为衰老不可避免的一部分，我们都会积累突变。我们的发现挑战了将这些突变视为 ticking time bombs 的简单化看法，并表明，在某些情况下，它们甚至可以是保护性的。”

这些发现可能对我们如何评估癌症风险具有重要意义。它们表明，如果患有巴雷特食管的人有早期的CDKN2A突变，但没有p53突变，这可能表明他们的病情不太可能进展为癌症。另一方面，在疾病后期，CDKN2A突变可能预示着预后不良。需要进一步的研究来确定如何在临床上最好地应用这一新知识以造福患者。

参考原文： Piyali Ganguli, et al. “Context-dependent effects of CDKN2A and other 9p21 gene losses during the evolution of esophageal cancer”. Nature Cancer. 3 January 2025. DOI: 10.1038/s43018-024-00876-0.