一项发表于《科学进展》的研究揭示，经典2型糖尿病药物二甲双胍的降糖作用可能部分源于大脑。研究发现，二甲双胍能够直接作用于下丘脑腹内侧核（VMH）的特定神经元，通过抑制该区域的Rap1蛋白来降低血糖。这一发现颠覆了长期以来认为二甲双胍主要通过肝脏和肠道起作用的观点，为开发更精准、低剂量、少副作用的糖尿病疗法开辟了新途径。

发现大脑中的“隐藏开关”

研究团队聚焦于下丘脑腹内侧核（一个协调全身能量和血糖平衡的关键脑区）中的Rap1蛋白。他们的实验表明，二甲双胍通过有效“关闭”该区域的Rap1来降低血糖。当研究人员通过基因工程去除小鼠VMH中的Rap1后，二甲双胍停止工作（即使喂食高脂饮食模拟2型糖尿病），而胰岛素和GLP-1激动剂等其他治疗仍然有效。研究人员还追踪了药物在体内的分布，发现二甲双胍确实能到达VMH。

微量剂量，显著效果

科学家将极微量的二甲双胍直接输送到糖尿病小鼠的大脑中，剂量比通常口服剂量低数千倍，但仍能产生显著的血糖下降。这表明大脑对二甲双胍的敏感性远高于肝脏等需要更高浓度才能反应的器官。研究还确定了参与该效应的特定脑细胞——SF1神经元。当存在二甲双胍时，这些神经元变得更加活跃，但前提是Rap1完整无损。

研究意义与未来方向

该发现可能改变医生和研究人员对糖尿病的思考方式。目前大多数治疗方法针对胰腺、肝脏或肠道，很少直接靶向大脑。如果未来研究在人类中证实这些发现，科学家可能能够设计出专门靶向这条大脑通路的疗法，从而实现更精准、更低剂量、可能更少副作用的治疗。此外，研究团队还计划调查相同的脑Rap1信号是否也负责二甲双胍其他有据可查的脑部效应，如减缓大脑衰老。

参考文献

Lin, H.-Y., Fukuda, M. et al. (2025). Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action. Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.aeb0123

该研究通过小鼠模型发现，二甲双胍的降糖作用依赖于下丘脑腹内侧核（VMH）中Rap1信号通路的激活。研究还表明，极低剂量的二甲双胍（远低于常规口服剂量）直接作用于脑部即可产生显著的降糖效果。研究团队来自贝勒医学院等机构。