2025年11月，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次揭示了神经递质释放核心蛋白syntaxin通过液-液相分离（LLPS）形成储备库，而其关键调控蛋白Munc18则扮演“提取者”的角色，将syntaxin从储备库中释放出来以启动高效的突触囊泡融合。这一发现为理解神经递质释放的精准调控提供了全新的分子机制模型。
神经递质释放是神经元间信息传递的核心步骤。当动作电位抵达突触末梢，装载着神经递质的突触囊泡需要在千分之一秒内与突触前膜融合，释放其内容物。这一精密过程由SNARE蛋白复合体驱动，而syntaxin正是其中的关键成员。
长久以来困扰科学家的一个悖论是：syntaxin在突触前膜上大量存在，并以大型簇状结构（clusters）的形式聚集，但这些簇状结构究竟是促进还是抑制囊泡融合，其形成与解体的调控机制始终不明。来自华中科技大学、四川大学等机构的研究团队，利用光遗传学、超分辨成像和体外重构等先进技术，为这一谜题提供了答案。
光控聚集：syntaxin簇是融合的“刹车”
研究者首先设计了一个精巧的光遗传学工具。他们将一种源自植物光感受器的AuLOV结构域融合到syntaxin分子上。在蓝光照射下，AuLOV会发生构象改变并自我聚集，从而强制性地诱导syntaxin形成更大的簇状结构。这相当于为研究者提供了一个“光控开关”，能按需增强syntaxin的聚集程度（图1）。
在体外培养的小鼠皮层神经元中，激活这一开关会带来什么后果？实验结果显示，蓝光诱导syntaxin聚集后：
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自发性突触囊泡释放（mEPSC频率）被显著抑制。
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动作电位触发的同步释放（eEPSC振幅）也大幅降低。
这意味着，syntaxin簇状结构非但不是融合的“催化剂”，反而充当了抑制融合的“刹车”或“惰性仓库”。
更关键的是，研究者在活体小鼠中验证了这一机制。他们将表达光控syntaxin的病毒注射到小鼠负责捕食行为的关键脑区——上丘（SC），并在其上游的未定带（ZI）植入光纤进行光照。结果显示，蓝光激活syntaxin聚集，显著延长了小鼠攻击并捕获蟋蟀的时间，直接损害了其捕食行为（图4）。这强有力地证明了，syntaxin聚集态的精准调控对维持正常的神经环路功能和行为至关重要。
相分离：簇形成的物理化学基础
那么，这些簇状结构是如何形成的？通过体外纯化蛋白和相图分析，研究者发现syntaxin的SNARE结构域能够自发地发生液-液相分离（LLPS），在特定浓度和拥挤剂（PEG）存在的条件下，形成类似液滴的凝聚体（condensates）（Extended Data Fig. 5）。这种相分离能力，正是syntaxin在细胞膜上形成簇状结构的物理化学基础。
Munc18：从仓库中“提取”syntaxin的关键因子
既然簇状结构是储备库，那么细胞如何“解封”其中的syntaxin以用于融合？答案在于其经典伴侣蛋白——Munc18。
在体外相分离实验中，加入Munc18蛋白后，syntaxin凝聚体的形成被显著抑制，大量syntaxin从凝聚相重新进入稀释相（图5a,b）。这清晰地表明，Munc18能够抵抗syntaxin的相分离，将其从凝聚体中“提取”出来，维持其单体或小复合体状态。
这一结论在细胞和功能层面得到了充分印证：
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超分辨成像显示，在PC12细胞中过表达Munc18后，细胞膜上syntaxin簇的数量和大小均显著减少（图5c-e）。
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电生理记录表明，在光控syntaxin聚集的神经元中，过表达Munc18能够完全逆转由蓝光诱导的突触传递抑制效应，无论是自发性还是诱发释放均恢复至正常水平（图5f-i）。
值得注意的是，这一“提取”功能对Munc18是特异的。过表达另一种SNARE调控蛋白Munc13则不能挽救syntaxin聚集造成的融合缺陷（Extended Data Fig. 7），这凸显了Munc18在此过程中的独特作用。
工作模型：从“仓库”到“生产线”的动态循环
综合这些证据，研究者提出了一个关于syntaxin调控胞吐作用的动态模型：
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储备态（仓库）：大部分syntaxin在突触前膜上通过液-液相分离形成大型簇状结构。这些簇是功能上惰性的储备库，将syntaxin“封存”起来，防止其随意参与SNARE复合体组装。
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激活态（提取）：当细胞需要补充可用的syntaxin时，Munc18结合到syntaxin单体上，通过抵抗其相分离倾向，将syntaxin从簇中“提取”出来，并稳定其处于开放的、有融合能力的构象。
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融合态（生产线）：被Munc18提取并“激活”的syntaxin单体，随即与SNAP-25和VAMP2（定位于突触囊泡）组装成反式SNARE复合体，拉近囊泡与突触前膜，最终在钙离子内流的触发下完成快速融合。
这一模型巧妙地调和了长期存在的矛盾：它解释了为何syntaxin在膜上大量存在却未导致所有囊泡不受控融合——因为大部分syntaxin被安全地锁在相分离形成的“仓库”中。同时，它也揭示了Munc18除已知的“分子伴侣”功能外，一个全新的、主动调控相分离的角色。
总结与展望
这项研究将液-液相分离这一生物物理概念与经典的电生理功能和动物行为学联系起来，为理解神经递质释放这一快速、精密的生命过程提供了全新的视角和分子机制。它不仅加深了我们对基础神经生物学的理解，也为研究与突触传递失调相关的神经精神疾病（如精神分裂症、自闭症）提供了潜在的新靶点。
未来的研究可进一步探索：细胞内其他因子（如钙离子、磷酸肌醇等）如何协同调控这一相分离过程；以及该机制在不同类型突触和不同生理状态下的普适性。
参考文献：
Pei, Q., Chen, Q., Tian, Z. et al. Munc18 modulates syntaxin phase separation to promote exocytosis. Nat Neurosci 29, 306–314 (2026).