2025年11月18日，《自然-神经科学》发表的一项突破性研究，首次将阿尔茨海默病（AD）的触觉障碍追溯到脊髓中一类特定神经元的Tau蛋白病变。研究发现，AD患者和模型小鼠中，脊髓背角的胆囊收缩素（CCK）神经元极易累积病理性Tau蛋白，导致触觉功能受损，而触觉的下降竟与认知功能衰退直接相关。更关键的是，通过基因手段纠正脊髓CCK神经元的病变，不仅能恢复触觉，还能显著改善认知功能。
触觉是我们感知世界、与他人建立情感联系的基础。临床上，许多阿尔茨海默病（AD）患者在出现明显记忆衰退之前，就已抱怨感觉迟钝或“手脚不灵敏”。然而，这种触觉缺陷长期以来被视为大脑皮层感觉区退化的附带现象，其确切的神经起源和病理意义从未被阐明。
来自华中科技大学同济医学院的研究团队，通过分析AD患者、AD模型小鼠，并结合单细胞测序、基因操控和行为学分析，描绘了一条从脊髓到大脑的、由Tau蛋白病变驱动的“触觉-认知”退化轴。
触觉丢失：与认知衰退并行的早期事件
研究者首先在一组AD和轻度认知障碍（MCI）患者中进行了系统的定量感觉测试。结果显示，患者小腿皮肤的触觉阈值显著升高，并且触觉敏感度的下降与MoCA认知评分的降低呈显著负相关——触觉越差，认知表现也越差。这提示，触觉障碍可能是AD疾病谱系中一个可靠的早期临床表现。
在3×Tg AD模型小鼠中，研究者在它们出现明显认知缺陷的早期（3月龄），就观察到了同样显著的触觉障碍。重要的是，小鼠对疼痛、瘙痒、温度的感觉以及运动协调能力均保持正常，表明这是一种选择性的触觉（轻触觉）缺陷。
病变源头：脊髓CCK神经元中的Tau蛋白
触觉信号是如何从皮肤传递到大脑的？第一级感觉神经元将信号传入脊髓背角，在此与二级神经元（包括多种兴奋性和抑制性中间神经元）形成突触，经整合后再上传至大脑。研究者将目光投向了脊髓。
令人惊讶的是，在3×Tg小鼠和PS19 Tau病变小鼠的脊髓中，研究者检测到了大量异常磷酸化的Tau蛋白（pTau）沉积，而此时小鼠大脑皮层的pTau负担还很轻微。更关键的是，通过单核RNA测序和免疫荧光共标，他们精准锁定：表达胆囊收缩素（CCK）的脊髓背角兴奋性中间神经元，是异常累积Tau蛋白的最主要、最脆弱的细胞群体。
与Tau蛋白的富集相呼应，CCK神经元表现出明显的功能抑制：
- 电生理记录显示，Tau病变小鼠脊髓CCK神经元的自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率降低，动作电位发放减少。
- 神经元活动标志物c-Fos的表达也显著下调。
这意味着，病理性Tau蛋白在脊髓CCK神经元内的选择性沉积，导致了这些对触觉信号传递至关重要的神经元被“沉默”了。
因果链的确立：Tau → c-Maf → 触觉与认知缺陷
Tau蛋白如何“沉默”CCK神经元？转录组分析揭示，在Tau病变的CCK神经元中，转录因子c-Maf被异常激活。c-Maf随后结合到一系列与神经元兴奋性和突触传递相关基因（如Nrn1、Dlg2）的启动子区域，抑制了它们的转录。这构成了Tau蛋白导致神经元功能抑制的直接分子通路。
为了确立因果链，研究者进行了一系列精妙的基因操控实验。他们利用CCK-Cre小鼠，特异性地在脊髓CCK神经元中：
- 过表达突变Tau蛋白（P301S）：这足以再现AD小鼠的触觉缺陷、CCK神经元功能抑制以及下游基因表达变化。
- 过表达c-Maf：同样能模拟出触觉缺陷和神经元抑制。
- 敲低Tau蛋白或c-Maf：在AD模型小鼠中，这能完全恢复CCK神经元的正常电活动，并显著改善触觉功能。
最令人震惊的发现来自行为学层面。当研究者通过上述基因手段纠正了脊髓CCK神经元的病变并恢复触觉后，AD小鼠在Morris水迷宫和巴恩斯迷宫中的空间学习和记忆能力竟然也得到了显著提升。这意味着，改善外周感觉输入本身，就能对中枢认知功能产生深远的积极影响。
总结与展望：从“触觉窗口”洞察认知衰退
这项研究颠覆性地将AD的病理版图从大脑中枢扩展到了脊髓这一外周感觉中继站，并阐明了一条完整的病理机制链条：AD中，脊髓背角CCK神经元成为Tau蛋白病理的早期靶点 → Tau蛋白通过c-Maf抑制神经元兴奋性基因 → CCK神经元被“沉默” → 触觉信号上传受阻 → 感觉输入的长期匮乏或异常加剧了认知功能的衰退。
这一发现具有双重深远意义：
- 临床诊断层面：它确立了触觉敏感度测试作为一种简便、无创且低成本的AD早期筛查和进展监测工具的巨大潜力。触觉的变化可能比记忆抱怨更早地预示大脑的病理改变。
- 治疗策略层面：它为AD治疗开辟了全新的思路——通过保护和恢复感觉功能来延缓认知衰退。这意味着，靶向脊髓CCK神经元中的Tau/c-Maf通路，或者开发基于感觉刺激（如特定模式的触觉训练）的康复疗法，都可能成为延缓AD进展的有效非药物干预手段。
未来的研究需要进一步明确，从脊髓触觉信号减弱到大脑认知功能下降之间的具体神经环路机制，并开展临床试验以验证触觉刺激或相关药物对AD患者的实际疗效。
参考文献：
Zhou, Y., Li, WL., Liu, ZQ. et al. Spinal cord Tau pathology induces tactile deficits and cognitive impairment in Alzheimer’s disease via dysregulation of CCK neurons. Nat Neurosci 29, 358–373 (2026).