2025年10月3日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次揭示了胶质母细胞瘤（GBM）对颅骨的广泛性破坏及其对颅骨骨髓（SM）免疫微环境的深刻重塑。研究发现，GBM不仅能激活破骨细胞，在远离肿瘤的颅骨区域引发显著的骨侵蚀，还能特异性地改变SM中的免疫细胞构成——尤其是导致中性粒细胞大量扩增和B细胞谱系的全面衰退。更重要的是，临床上用于抑制骨吸收的药物（如唑来膦酸）在间充质型GBM小鼠模型中反而加速了肿瘤进展，并削弱了免疫检查点抑制剂的疗效。
胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤。近年来，学界逐渐认识到GBM是一种“全身性疾病”，它不仅能塑造肿瘤局部的免疫微环境，还能远程干扰胸腺、脾脏甚至股骨骨髓的免疫功能。然而，一个与大脑仅“一墙之隔”的特殊免疫器官——颅骨骨髓（Skull Marrow, SM）——在GBM病程中的作用，此前几乎完全未知。颅骨骨髓通过骨化的血管通道与硬脑膜和脑脊液直接相通，被认为是大脑免疫细胞的“前线兵营”。
来自美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究团队，通过整合高分辨率显微CT、活体多光子成像、单细胞RNA测序及多种小鼠肿瘤模型，首次全景式地解析了GBM对颅骨和SM的远程操控机制。
颅骨侵蚀：GBM远程触发的“骨骼重塑”
研究者首先利用两种免疫健全的小鼠GBM模型（GL261和SB28）发现，颅内肿瘤会诱发显著的、跨越多个解剖区域的颅骨侵蚀，表现为骨密度和骨厚度降低。令人惊讶的是，距离肿瘤最远的枕骨区域，骨侵蚀反而最为严重。这种侵蚀在肿瘤早期（8-10天）即已启动，并伴随颅骨-硬膜通道数量和直径的增加。相比之下，股骨的骨量反而有所增加，皮下瘤、脑卒中或机械损伤均无法诱发类似改变，表明颅骨的这种特异性反应是由GBM主动驱动的。
免疫剧变：SM中性粒细胞激增与B细胞凋零
为探究骨重塑背后的免疫机制，研究者对SM和股骨骨髓（BM）进行了单细胞RNA测序分析。结果显示，GBM引发了SM免疫构成的剧烈重塑：
- 髓系主导，中性粒细胞“泛滥”：在稳态下，SM中髓系细胞占CD45+免疫细胞的41%，而GBM使其飙升至72%-90%。其中，中性粒细胞是绝对主角，其比例从稳态的28%激增至52%-68%。多种中性粒细胞亚群（包括成熟、过渡和前体细胞）在SM中均显著扩增。
- 淋巴系萎缩，B细胞“凋零”：与髓系的扩增形成鲜明对比，SM中的淋巴系细胞比例从稳态的过半暴跌至13%-45%。这一衰退主要由B细胞谱系的全线崩溃驱动，从早期到成熟B细胞的多个亚群均减少了60%-94%。
- SM与BM反应迥异：股骨骨髓（BM）虽也呈现出髓系增多、淋巴系减少的趋势，但其变化的幅度、受影响的细胞亚群及激活的信号通路均与SM有显著差异。例如，B细胞的衰退在BM中不如SM剧烈，而巨噬细胞亚群的变化方向在两种骨髓中甚至截然相反。这表明SM和BM是响应GBM的两个独立免疫器官。
治疗陷阱：抑制破骨细胞反而“助纣为虐”
破骨细胞（OC）是执行骨吸收的主要免疫细胞。研究者观察到，GBM小鼠颅骨中OC的密度和分布在肿瘤进程中发生动态变化。为了测试靶向骨吸收的治疗潜力，他们使用了两种临床获批的OC抑制剂——唑来膦酸（Zol）和抗RANKL抗体（aRANKL）。
结果令人警觉：在间充质亚型的SB28小鼠中，抑制OC虽能部分恢复骨密度，但Zol显著加速了肿瘤生长，缩短了生存期；aRANKL虽未加速肿瘤生长，却完全抵消了抗PD-L1免疫检查点抑制剂的生存获益。机制上，抗PD-L1单药治疗能有效增加活化的CD8+ T细胞并清除炎性中性粒细胞；而联合Zol或aRANKL后，这种T细胞活化效应被削弱，同时炎性中性粒细胞数量反弹。在前神经/间充质混合亚型的GL261小鼠中，抑制OC虽未显著影响生存，但也未能提供额外获益。
这提示，在富含炎性中性粒细胞的间充质型GBM中，破骨细胞或骨重塑过程本身可能具有某种保护性反馈作用，而临床常用的抗骨吸收药物可能会打破这一平衡，从而加剧免疫抑制并削弱免疫治疗的效果。
总结与展望
这项研究首次将GBM的系统性影响拓展至与大脑物理毗邻的颅骨及其骨髓微环境，揭示了GBM通过远程操控颅骨重塑和SM免疫重编程来构建一个独特的“促癌”生态位。其核心发现具有深远的警示意义：
- 揭示了颅骨骨髓作为GBM系统性免疫重塑的“新前线”：肿瘤通过尚未阐明的信号（可能经脑脊液或硬膜通道），将颅骨骨髓打造成一个以中性粒细胞扩增和B细胞耗竭为特征的免疫抑制“工厂”。
- 对临床实践提出了重大警告：对于GBM患者（尤其是占多数的间充质亚型），临床上使用唑来膦酸或地舒单抗（RANKL抑制剂）治疗骨质疏松或高钙血症时需极为谨慎，因为这些药物可能意外地加速肿瘤进展或拮抗免疫治疗的疗效。这为此前一项GBM患者中使用唑来膦酸导致生存期缩短的失败临床试验（NCT00301873）提供了可能的机制解释。
未来的研究需进一步阐明GBM远程调控SM的具体分子信号（例如，是否存在经脑脊液传递的可溶性因子），并探索能否通过精准靶向SM中的特定免疫亚群（如炎性中性粒细胞）来重塑抗肿瘤免疫。
参考文献：
Nat Neurosci 28, 2231–2246 (2025).
相关阅读：
- Herisson, F. et al. Direct vascular channels connect skull bone marrow and the brain surface enabling myeloid cell migration. Nat. Neurosci. 21, 1209–1217 (2018).
- Chongsathidkiet, P. et al. Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors. Nat. Med. 24, 1459–1468 (2018).