2025年10月27日，《自然-神经科学》发表了一项由CommonMind联盟主导的开创性研究。通过对近1400个样本进行大规模染色质可及性分析，研究者首次发现，精神分裂症患者大脑神经元的染色质开放状态呈现出一种“返祖”特征——其图谱与胎儿发育期的大脑皮层惊人地相似。这一发现将精神分裂症的遗传风险、早期神经发育干扰与成人脑的分子病理直接串联起来，为理解该疾病的“神经发育假说”提供了迄今最直接的组学证据。
精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神疾病，全基因组关联研究（GWAS）已发现数百个与之相关的遗传位点，且绝大多数位于不编码蛋白质的非编码区。学界普遍认为，这些非编码变异可能通过影响远端的增强子等调控元件，在特定细胞类型和特定发育阶段干扰基因表达，从而埋下疾病风险的种子。然而，这些调控元件在成人患者大脑中究竟呈现出何种异常状态，它们与早期发育有何关联，一直是未解之谜。
来自美国西奈山伊坎医学院的研究团队，利用荧光激活细胞核分选（FANS）技术结合转座酶可及性染色质测序（ATAC-seq），对来自两个新皮层区域（前额叶BA9和前扣带回BA24）的1393个样本进行了高精度的染色质可及性图谱绘制，系统比较了精神分裂症患者、双向情感障碍患者与健康对照者之间，神经元与非神经元染色质开放状态的差异。
核心发现一：SCZ神经元染色质图谱“锁定”胎儿期特征
分析发现，精神分裂症患者与健康对照之间最显著的染色质可及性差异集中在神经元，而非胶质细胞等非神经元群体。在精神分裂症神经元中，研究者鉴定出数千个开放程度增加的染色质区域（upregulated OCRs）。
为了追溯这些异常开放区域的“起源”，研究者将数据与人类胎儿大脑皮层的ATAC-seq图谱进行了系统性比较。结果惊人地显示：精神分裂症神经元中上调的OCRs，与胎儿期大脑皮层特异性开放的染色质区域高度重叠。这意味着，成年SCZ患者大脑神经元的染色质状态，部分“倒退”或“滞留”在了早期神经发育阶段。
通过伪时间轨迹分析，研究者进一步证实，与健康对照组相比，SCZ神经元的染色质状态更接近于未成熟的、处于发育早期的谷氨酸能神经元。同时，这些上调的OCRs附近基因的功能富集于“神经发育”、“突触形成”和“轴突导向”等通路。
核心发现二：风险遗传变异汇聚于“染色质调控域”
GWAS发现的疾病风险位点本身并不直接揭示其调控的靶基因。为了连接遗传变异与染色质状态，研究者进行了染色质调控域（CRD）分析。CRD是基因组上的一组共调控的OCRs，它们往往协同作用。
研究发现，SCZ的风险遗传变异显著富集于神经元中的特定CRDs。尤为关键的是，一个位于chr14q31.3区域的“超级CRD”，不仅长度惊人（>1 Mb），且在SCZ神经元中整体呈现高度开放状态。这个CRD包含了数十个与神经发育和突触功能相关的基因（如GPHN、SERPINA5），且其内部OCRs的开放程度与附近基因的表达水平高度相关。
总结与展望
这项研究是CommonMind联盟的又一力作，它将精神分裂症的“神经发育假说”推向了一个全新的组学高度。研究通过大规模、高精度的单细胞类型染色质图谱证明：精神分裂症的成人脑病理，至少部分根植于生命极早期的神经元染色质编程异常。这些异常导致神经元在成年期仍保留着未成熟的分子“印记”，使其对环境应激或突触修剪等后期事件的应对能力受损，最终诱发疾病。
这一发现为理解精神分裂症的病因提供了关键的时空坐标：
时间上：指明了关键的致病窗口在胎儿期，强调了产前环境、遗传因素交互作用的重要性。
空间上：锁定了谷氨酸能神经元作为核心的病变细胞类型，并鉴定出如chr14q31.3等关键的调控枢纽。
未来，结合干细胞诱导的类脑器官模型，研究者可进一步在体外模拟这些早期染色质编程事件，并测试环境风险因素（如母体免疫激活）如何与遗传背景相互作用，共同导致这一“胎儿印记”的形成与维持，从而为开发针对性的早期预防或干预策略开辟新径。
参考文献：
Girdhar, K., Bendl, J., Baumgartner, A. et al. The neuronal chromatin landscape in brains from individuals with schizophrenia is linked to early fetal development. Nat Neurosci 28, 2451–2460 (2025).
相关阅读：
Trubetskoy, V. et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature 604, 502–508 (2022).
Trevino, A. E. et al. Chromatin and gene-regulatory dynamics of the developing human cerebral cortex at single-cell resolution. Cell 184, 5053–5069.e23 (2021).