■田鹏/编译

筛选能够特异性杀死上皮癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）的药物在过去几乎不可能，因为这类细胞在肿瘤细胞群中数量稀少，且在培养基中不稳定。癌症干细胞是肿瘤中能促使肿瘤生长和复发的一类细胞，对化疗和放疗等现有疗法具有抵抗性。若疗法不能杀灭CSCs，则无法治愈癌症，因为CSCs能存活并再生新肿瘤。

研究发现，在正常和肿瘤乳腺上皮细胞中，上皮-间质转化（EMT）可有效富集类干细胞特性的细胞，且经EMT后的细胞对化疗的抵抗性增加。基于此，Piyush B. Gupta等人建立了一种高通量筛选对CSCs具有特异毒性物质的方法。他们在实验室培养大量癌症干细胞，用1.6万种化合物处理，筛选出对乳腺癌干细胞有选择毒性的数种化合物。其中，钾离子载体salinomycin对乳腺CSCs的抑制作用比临床常用化疗药物paclitaxel强100倍。小鼠实验中，salinomycin能抑制乳腺肿瘤生长，促进肿瘤细胞上皮分化，降低其成瘤和增殖能力。对患者组织基因表达谱分析显示，salinomycin可阻止乳腺癌干细胞基因表达。

该研究证明，无偏向性筛选策略可系统鉴别以CSCs为靶标的化合物，并可扩展至其他上皮癌细胞类型，适用于RNAi、抗体、cDNA过表达文库等高通量筛选试剂。实验还显示，salinomycin治疗可使与预后不良相关的CSC基因不表达，证实培养基中乳腺癌干细胞的分子表型能反映体内生物学状态。该研究为开发抗肿瘤疗法提出新途径：筛选以癌细胞分化特定状态为目标的药物。未来可为个性化治疗提供更多选择，同时考虑肿瘤诊断时的基因异常和分化状态。

然而，肿瘤中非CSCs也可能以低速率转化为CSCs，杀灭CSCs可能无法完全抑制肿瘤生长，因为非CSCs虽成瘤能力弱，但可维持已有肿瘤。应对策略包括寻找同时靶向CSCs和非CSCs的药物，或发展组合疗法，同时使用对CSCs和非CSCs特异的药物。

该研究由美国麻省理工学院（MIT）和哈佛大学联合团队完成。通讯作者之一Eric S. Lander是著名遗传学家，Broad研究所创始人之一，人类基因组计划领导者，美国科学院院士。另一位通讯作者Robert A. Weinberg是美国科学院院士，首个发现肿瘤抑制基因的科学家，Whitehead生物医学研究所创始人之一。

参考文献：

Cell, 2009, 138: 645-659