嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）是一类起源于神经嵴的罕见神经内分泌肿瘤。在众多致病因素中，琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物亚基B（SDHB）的突变与肿瘤的恶性程度及转移风险高度相关。近期发表于《Communications Biology》的一项研究，揭示了SDHB突变如何通过表观遗传和代谢重编程的协同作用，驱动肿瘤的恶性进展。

研究人员通过对SDHB突变型PCC/PGL样本进行多组学分析发现，SDH酶活性的丧失导致了三羧酸循环（TCA cycle）的代谢中断，进而引发琥珀酸（Succinate）的显著蓄积。琥珀酸作为一种典型的“代谢癌代谢物”（oncometabolite），能够竞争性抑制多种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，包括TET家族DNA去甲基化酶和JmjC结构域组蛋白去甲基化酶。

实验数据表明，这种代谢失衡直接导致了全基因组范围内的DNA高甲基化，即所谓的“CpG岛甲基化表型”（CIMP）。这种表观遗传景观的重塑，导致了多个关键分化基因和肿瘤抑制基因的启动子区发生沉默，从而阻断了神经内分泌细胞的正常分化路径，使其维持在一种具有高侵袭潜能的去分化状态。

此外，研究还指出，SDHB缺失引起的代谢重编程不仅限于琥珀酸的积累，还伴随着糖酵解途径的增强（Warburg效应）以及氧化磷酸化能力的显著下降。这种代谢转换不仅为肿瘤细胞的快速增殖提供了能量支持，还通过改变细胞内的氧化还原稳态，进一步促进了上皮-间质转化（EMT）相关信号通路的激活，从而显著提升了肿瘤细胞的迁移与侵袭能力。

该项研究不仅阐明了SDHB突变在PCC/PGL恶性转化中的分子机制，还为临床上针对该类高危肿瘤的精准诊疗提供了新思路。未来，通过联合使用DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）或针对代谢脆弱性的靶向药物，有望为SDHB突变型患者提供更有效的治疗选择。

Journal Reference: Epigenetic and metabolic rewiring in metastatic pheochromocytomas and paragangliomas driven by SDHB mutations. Communications Biology.