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我国傣药灯台叶5类新药临床前研究完成

2010-05-09 00:00 中国科学院昆明植物研究所 中国科学院昆明植物研究所 阅读 0
核心摘要: 中国科学院昆明植物研究所与云南省药物研究所历经5年,完成了傣药灯台叶5类新药临床前研究,获国家药监局受理。研究分离鉴定了85个化合物,发现单萜吲哚生物碱为主要有效部位,鸭脚树叶碱为关键物质。药效学显示灯台叶碱对H1N1流感病毒有显著抑制作用,机制涉及外周抗炎、平喘和镇咳。安全性评价表明其安全窗口大,为临床开发提供了重要依据。

在云南省自然科学基金重点项目、重点新产品开发计划、中国科学院西部新药行动计划、科技部支撑等项目支持下,中国科学院昆明植物研究所与云南省药物研究所历经5年,完成了灯台叶5类新药临床前研究的全部工作。该项目已通过云南省食品药品监督管理局现场考核,并获得国家食品药品监督管理局正式受理(受理号:CXZL1000007滇,CXZL1000008滇)。

傣药灯台叶具有清热化痰止咳的功效,用于痰热阻肺所致的咳嗽、咯痰,以及慢性支气管炎、百日咳等病症。该药材被收载于《云南省药品标准》(1974版)和《中国药典》(1977版)。然而,目前国内生产和销售的灯台叶制剂存在临床服用量大、效果不够理想等问题。为此,研究团队对灯台树各部位的化学成分进行了全面研究,分离鉴定了85个化合物,其中包括3个新颖骨架生物碱,这些生物碱分别被2007年和2008年的《Natural Products Reports》列为热点化合物“Hot off Press”。

通过多次药理活性筛选试验,研究人员发现单萜吲哚生物碱是灯台叶中止咳、平喘、祛痰、抗炎、镇痛的主要有效部位,其中鸭脚树叶碱(Picrinine)为主要有效物质。主要药效学实验表明,灯台叶碱对甲型流感病毒鼠肺适应株(FM1,H1N1)在体内和体外均有明显抑制作用,能显著降低H1N1接种试验小鼠的死亡率和肺病变程度,延长其生存周期,抑制流感病毒的最小有效剂量为12.5 mg/kg。

初步药理作用机制研究表明:灯台叶碱及Picrinine能明显抑制醋酸所致小鼠的扭体性疼痛和甲醛的Ⅱ相疼痛反应,而对热板致痛和甲醛的I相疼痛无明显抑制作用,说明其镇痛机制与中枢无关,而与抑制外周的炎性介质有关;灯台叶碱及Picrinine对小鼠肾上腺指数及维生素C含量无明显影响,对角叉菜胶足肿胀和气囊炎症灌洗液中的PGE2有明显抑制作用,能减少NO和MDA的生成、增加SOD的活力,提示抗炎作用与垂体-肾上腺素轴的调节无关,而与抑制炎性递质COX、5-LOX的释放有关。灯台叶碱及Picrinine对氯化钾、乙酰胆碱、组织胺诱发的离体气管平滑肌收缩均有明显抑制作用,提示其平喘作用可能与抑制平滑肌细胞的外钙内流、内钙释放及蛋白激酶C(PKC)信号传导系统有关。灯台叶碱及Picrinine对电刺激猫喉上神经咳嗽阈值的提高有作用趋势而无统计学差异,提示镇咳以外周为主,兼有较弱的中枢性。

安全性评价表明,灯台叶碱小鼠灌胃急性毒性LD50相当于临床拟用剂量的2740倍,最大耐受量相当于临床拟用剂量的1100倍;灯台叶碱以相当于临床拟用量的2000倍剂量经口给药Beagle犬1次,无动物死亡。一般药理学实验结果未见灯台叶碱对实验动物神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。长期毒性试验结果表明,连续经口给予Beagle犬和大鼠灯台叶碱13周,停药恢复4周,各指标检查均无异常,提示临床拟用剂量的60倍以下为安全剂量范围。

灯台叶新药临床前研究在《Organic Letters》等SCI刊物发表论文7篇,国内核心刊物论文4篇,申请专利3项,已授权1项。

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