研究人员评估了隐性遗传变异对发育障碍的影响，提出重新分析遗传数据可以增强对影响全球数百万家庭疾病的理解和诊断。

研究人员进行了迄今为止规模最大、最全面的研究，探讨隐性遗传突变在发育障碍中的作用。他们的发现表明，大多数由隐性原因引起的未确诊病例都与已知基因有关。他们建议，重新聚焦研究工作可能会带来更高的诊断率。

对隐性遗传原因的理解增加

在发现几个以前与这些疾病无关的基因的同时，研究人员发现，已知基因解释了由隐性遗传变异引起的病例的80%以上。这比先前的估计有显著增加。该研究还揭示，隐性遗传变异对发育障碍的贡献在所研究的族群之间差异很大。

这些发现发表在《自然·遗传学》上，为发育障碍的遗传基础提供了新的线索，并强调了在诊断和研究中考虑个人遗传背景的重要性。

研究团队表示，过去几年为发现与这些疾病相关的隐性基因所做的努力在很大程度上是成功的，现在的挑战更多地在于解释已知隐性基因中的遗传变化。他们说，与仅仅专注于剩余的基因发现相比，使用这种方法可能能够诊断出两倍的患者。

许多可能影响儿童身体、智力或行为发育的发育障碍都有遗传起源。有些是由隐性基因引起的，即孩子必须从父母双方都继承一个改变的基因拷贝才会发展成该疾病。它们包括Joubert综合征、Bardet-Biedl综合征和Tay-Sachs病。到目前为止，还没有对不同人群进行过这些隐性遗传原因的整体量化。

在这项新研究中，研究人员结合了来自解码发育障碍研究和GeneDx队列的汇总数据，以识别具有相似遗传背景的个体，总计29,745个家庭。其中超过20%的家庭主要来自非欧洲血统。分析这个大型数据集提供了更多的见解，特别是对于较小和研究较少的群体。

研究团队发现，受隐性遗传变异影响的患者数量在不同血统群体之间差异很大，占病例的2%到19%。这种差异与这些群体中近亲结婚的普遍性密切相关。

新的基因发现和复杂的遗传原因

研究人员识别了几个新发现与发育障碍相关的基因，为以前未确诊的家庭提供了答案。他们还估计，约12.5%的患者可能有多种遗传因素导致他们的状况，突显了这些疾病的复杂性。

重要的是，他们发现已知基因解释了由隐性遗传变异引起的约84%的病例，这在欧洲和非欧洲血统的个体中是相似的。与先前的估计相比，这一显著增加表明，过去几年发现的新隐性基因解释了以前未确诊的隐性原因患者的相当一部分。然而，科学家发现，在这些已知基因中，可能仍然存在涉及难以解释的DNA变化的漏诊。这些发现强调了改进对已知致病基因中有害遗传变异的解释的重要性。

参考原文： V. Kartik Chundru, et al. “Federated analysis of autosomal recessive coding variants in 29,745 developmental disorder patients from diverse populations”. Nature Genetics. 23 September 2024. DOI: 10.1038/s41588-024-01910-8.