阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结。遗传因素在AD发病中起重要作用，其中载脂蛋白E4（ApoE4）等位基因是晚发性AD最强的遗传风险因子。约15%的人群携带ApoE4基因，携带一个拷贝者患病风险增加3倍，携带两个拷贝者风险增加10倍。然而，ApoE4促进AD的分子机制长期未明。

美国俄克拉何马州医学研究基金会（OMRF）的科学家在《神经学杂志》上发表研究，首次揭示了ApoE4与AD相关的分子机制。研究发现，ApoE4（一种脂蛋白）与脑细胞表面的受体结合，这些受体随后黏附到淀粉样前体蛋白（APP）上，形成复合物并内化进入细胞。进入细胞后，剪切酶（如γ-分泌酶）对APP进行切割，产生Aβ片段。ApoE4促进这一过程，导致Aβ生成增加，尤其是毒性更强的Aβ42。这些Aβ片段聚集形成寡聚体和纤维，引发神经炎症、突触损伤和神经元死亡，最终导致认知功能障碍。

相比之下，ApoE的常见变体E2和E3与受体的结合较弱，产生的Aβ碎片较少，因此携带者的AD发病率较低。这一发现解释了ApoE4为何是AD的主要遗传风险因素。研究还表明，ApoE4与冠心病的风险也相关，提示其可能通过类似机制影响多种疾病。

该研究为AD治疗提供了新靶点。例如，开发药物阻断ApoE4与受体的结合，或抑制剪切酶活性，可能减少Aβ生成。目前AD尚无有效治疗方法，这些发现为预防和治疗AD开辟了新途径。OMRF会长史蒂芬·普雷斯科特博士指出，该研究建立了遗传风险因素与疾病之间的生化联系，有望推动其他疾病发病机制的研究。