转移是肿瘤患者死亡的主要原因，也是当今肿瘤研究的热点。抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径。近日，生物谷记者在第届肿瘤基础和转化医学国际研讨会上了解到关于“种子与土壤学说”的最新进展以及肿瘤血管生成的不同方式，报告嘉宾是来自中山大学肿瘤防治中心的研究员钱朝南。钱教授在肯定肿瘤血管研究进展的同时，也指出目前还存在一些困难。

“种子与土壤学说”最新进展

近代病理学之父Paget在1889年提出了著名的关于肿瘤生长的“种子与土壤学说”，并发表文章进行详细分析。该假说认为，癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其他组织，并使其周围细胞转化。同时，735例病例研究也证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。这一理论至今仍激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。

钱教授在会上表示，目前最新研究发现，“种子”的土壤其实并非那么简单。在转移之前，原发肿瘤可能已经开始准备“土壤”，以营造生存环境。这一点可以从造血祖细胞从骨髓迁移到原发肿瘤和淋巴瘤的转移两个实例中得到证明。

肿瘤血管系统缺乏层级

钱朝南表示，与正常血管系统相比，肿瘤血管系统缺乏层级，且肿瘤内皮细胞往往分化不良、管壁很薄、有大量的窗孔结构以及大量的丝状伪足。另外，肿瘤血管外围的周细胞对血管的支持很不均衡，周细胞与内皮细胞的联系不紧密。

肿瘤血管生成的五种方式

肿瘤血管形成与肿瘤细胞的生长之间存在相互促进的关系。一方面，肿瘤细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）等特异性因子，引发周围组织的血管形成；另一方面，形成的血管对肿瘤生长提供营养和氧气支持，为脏器转移提供特殊通道，二者互为依赖，互为因果。

钱教授在会上介绍，肿瘤血管生成的方式包括出芽式血管生成、血管发生、套叠式血管生成、血管发生拟态和血管劫留。其中，尖端细胞（Tip cells）、柄细胞（Stalk cells）和方阵细胞（Phalanx cells）以出芽方式进行血管生成。而参与血管发生拟态的主要有PAS、VE-cadherin、EPHA2、LAMC2。血管劫留则是将业已存在于正常组织中的血管系统纳入肿瘤血管系统。

肿瘤血管生成研究面临的挑战

抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径，但同时也存在不少挑战，例如肿瘤血管密度能否预测预后、抗血管生成治疗停药后肿瘤血管系统可重建、抗血管生成治疗的耐药现象及肿瘤恶性程度的增加等问题。此外，还涉及实体瘤疗效评价标准的修改、给予抗血管生成治疗的合适病人的选择、血管生成相关因子检测过程中人为影响的控制等。

生物谷记者了解到，在抗血管生成治疗过程中会产生耐药现象。对于阻断VEGF信号通路促进癌细胞侵袭和转移的分子机制，可以这样理解：阻断VEGF信号通路→减少肿瘤血管密度→加重肿瘤乏氧→激活HGF/c-Met信号通路→促进癌细胞的迁移和浸润。

针对如何选择合适治疗病人的问题，钱教授认为可以通过寻找预测疗效的相关因子，例如分子标志物、VEGF单核苷酸多态性（SNPs）、循环血中脱落的血管内皮细胞、特异性血管的密度等。