昼夜节律是生物体内约24小时周期的内在计时机制，调控着睡眠、代谢、免疫等多种生理过程。昼夜节律紊乱与多种疾病（如代谢综合征、癌症、神经退行性疾病）密切相关。然而，目前缺乏高效、特异的化学工具来精细调控生物钟。本研究通过高通量化学筛选，从约12万种未表征化合物中鉴定出一种小分子，能够显著延长人类细胞的昼夜节律周期，且呈剂量依赖性。该化合物被命名为longdaysin。

进一步实验表明，longdaysin同样能延长小鼠视交叉上核（SCN，中枢生物钟）及其他多种组织来源细胞的周期。通过亲和色谱结合质谱分析，并联合siRNA介导的基因敲低，研究团队确定了longdaysin的三个靶点：蛋白激酶CKIδ、CKIα和ERK2。单独敲低这些激酶对周期影响较小，但联合敲低可显著延长周期，效果与longdaysin处理相似。研究还揭示了CKIα在生物钟机制中的作用：CKIα介导的磷酸化促进时钟蛋白PER1的降解，而longdaysin通过抑制PER1降解来延长周期。在斑马鱼幼体中，longdaysin同样能显著延长昼夜节律周期，表明其跨物种的保守性。

本研究不仅发现了CKIα作为新的生物钟调控激酶，还揭示了多个激酶构成的网络赋予生物钟稳健性。Longdaysin作为一种能同时抑制多个关键组分的化学工具，为操纵生物钟功能提供了新策略，并为相关疾病的治疗研究开辟了新途径。

参考文献： Hirota T, Lee JW, Lewis WG, Zhang EE, Breton G, et al. (2010) High-throughput chemical screen identifies a novel potent modulator of cellular circadian rhythms and reveals CKIα as a clock regulatory kinase. PLoS Biol 8(12): e1000559.