历史上，通过药物抑制男性激素一直被认为是有益的，但在更晚期的病例中，增加激素水平却可以带来显著的临床优势。前列腺癌中最近出现了一个治疗悖论：在早期疾病中，阻断睾酮的产生可以阻止肿瘤生长，而在疾病已进展的患者中，提高激素水平反而能延缓疾病进展。无法理解同一激素的不同水平如何在前列腺肿瘤中驱动不同效应，一直是开发利用这种生物学的新疗法的障碍。

现在，一项由杜克癌症研究所领导、在Donald McDonnell博士实验室进行的研究为这个难题提供了所需的答案。该研究本周发表在《自然·通讯》上。研究人员发现，前列腺癌细胞硬连接了一个系统，使它们能够在睾酮水平非常低时增殖。但当激素水平升高到与正常前列腺中相似的水平时，癌细胞就会分化。

激素影响的机制

“几十年来，前列腺癌内分泌治疗的目标一直是实现雄激素受体功能的绝对抑制，雄激素受体是感知睾酮水平的蛋白质，”该研究的主要研究员、杜克大学医学院药理学和癌症生物学系研究助理教授Rachid Safi博士说。“这是一种非常有效的策略，显著提高了总体生存率，”他说。“不幸的是，大多数接受药物抑制雄激素信号治疗的晚期转移性疾病患者会进展为侵袭性形式的疾病，对此治疗选择有限。”

使用遗传、生化和化学方法的组合，研究团队定义了使前列腺癌细胞能够识别和响应不同水平睾酮（最常见的雄激素）的机制。

新研究的见解

结果相当简单。当雄激素水平低时，雄激素受体被鼓励在细胞中“单独行动”。这样做时，它会激活导致癌细胞生长和扩散的途径。然而，随着雄激素的升高，雄激素受体被迫“成对出现”，产生一种阻止肿瘤生长的受体形式。“大自然设计了一个系统，其中低剂量的激素刺激癌细胞增殖，高剂量导致分化并抑制生长，使同一激素能够执行不同的功能，”McDonnell说。

近年来，临床医生已经开始使用一种称为双极雄激素疗法的技术，每月一次高剂量注射睾酮，来治疗晚期、治疗耐药的前列腺癌患者。无法理解这种干预如何起作用，阻碍了其作为前列腺癌患者主流治疗方法的广泛采用。“我们的研究描述了BAT和类似方法如何工作，并可以帮助医生选择最有可能对这种干预有反应的患者，”McDonnell说。“我们已经开发了利用这种新机制的新药物，并将它们带到临床进行评估，作为前列腺癌治疗方法。”

参考原文： Rachid Safi, et al. “Androgen receptor monomers and dimers regulate opposing biological processes in prostate cancer cells”. Nature Communications. 3 September 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-52032-y.