随着抗生素和化疗药物在临床上的广泛应用，细菌和肿瘤细胞产生了多种耐药性，其中主动外排是主要机制之一。外排泵的过度表达导致药物外排增加，细胞内药物浓度下降，临床疗效降低或无效。外排泵抑制剂不仅能抑制耐药细菌和肿瘤细胞对药物的外排，恢复其对药物的敏感性，提高临床治疗效果，还能改善某些药物的药动学特性，如提高口服药物的吸收、降低肝和肾清除率。近年来，外排泵抑制剂的研究取得了显著进展。

ATP水解能驱动型外排泵抑制剂

根据药物外排机制的不同，主动外排系统可分为ATP水解能驱动型和跨膜质子梯度能驱动型两大类。ATP水解能驱动型外排泵抑制剂通过抑制ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如P-糖蛋白，P-gp）实现逆转活性。目前已有三代产品。

第一代抑制剂

第一代抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性和亲和性不高，在临床上有各自的适应证，但抑制剂量较高，副作用明显，应用受限。代表药物有利血平、维拉帕米、环孢素A、他莫昔芬和托瑞米芬等。维拉帕米是较早发现的多重耐药逆转剂，但逆转活性不强，且心血管系统不良反应限制了其应用。研究发现，四氧代二噻烷和二噻烷维拉帕米衍生物中，某些化合物如RO11-3651和RO11-2751在谷胱甘肽存在时表现出强的外排抑制作用；四氧代二噻烷维拉帕米衍生物（RO11-3651除外）无活性，表明四氧代二噻烷基可能不利于与多重耐药相关蛋白1（MRP1）相互作用。脂溶性大小是影响这些化合物抑制MRP1活性的重要因素。托瑞米芬和他莫昔芬是三苯基乙烯类雌激素拮抗剂，他莫昔芬逆转活性更强但体内耐受性较差。短期高剂量托瑞米芬与长春新碱合用耐受性良好，可有效逆转肿瘤多药耐药（MDR）。

第二代抑制剂

第二代抑制剂代表药物有PSC833（Valspodar）、VX-710（biricodar）、MS-209、GF120918和右旋维拉帕米等。PSC833是环孢素D的衍生物，活性高于环孢素A，且无免疫抑制作用。PSC833与米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷联合治疗急性骨髓白血病，在多中心二期临床试验中获得较好评价。VX-710为哌啶类衍生物，是广谱外排泵抑制剂，同时抑制P-gp和MRP1。VX-710与紫杉醇联合治疗耐药卵巢癌二期评价表明，可恢复耐药肿瘤对紫杉醇的敏感性，安全性和耐受性较好。MS-209是新颖的喹啉衍生物，与化疗药物联合可逆转耐药人小细胞肺癌的耐药性，并抑制多组织转移。GF120918是合成的吖啶类P-gp介导的多药耐药抑制剂，与阿霉素联合治疗固体瘤的一期临床研究和药理学研究表明，其在体外和体内均可抑制P-gp，且副作用较小。第二代抑制剂与第一代相比，膜糖蛋白亲和性更高，无第一代的药理学活性，但可引起复杂的药物相互作用，临床应用仍需深入研究。

第三代抑制剂

第三代抑制剂具有高抑制活性和选择性，克服了第二代抑制剂与药物相互作用的缺点，不影响药物动力学性质，临床应用前景广阔。代表药物有LY335979、XR9576和OC144-093等。LY335979为喹啉类衍生物，是高效、高选择性的P-gp抑制剂，对P-gp亲和力高，但不是P-gp底物，在抑制P-gp浓度下不抑制MRP，与阿霉素合用治疗晚期恶性肿瘤的一期临床试验已完成。XR9576是邻氨基苯甲酸衍生物，可特异性抑制P-gp，口服或静脉给药均可发挥持续抑制作用，耐受性良好，已通过一期临床安全性评价。OC144-093是新的咪唑类化合物，无细胞毒性，低剂量下可逆转耐药癌细胞对阿霉素、长春新碱等的耐药性。研究发现，2位取代基中的弱酸（COOH）或中性（OH）取代基为活性必需基团；N-1位取代基增大不利于提高MDR抑制能力，还会影响C-5位苯环空间构象；咪唑C-4位苯环对位取代基大小也影响MDR活性。表面活性剂是一类特殊的P-gp抑制剂，能改变P-gp的二级和三级结构，使其丧失活性。表面活性剂如聚乙二醇、吐温80和cremophor EL可作用于Caco-2细胞膜，改变流动性，使细胞更易摄入药物，但研究仍停留在体外实验阶段。此外，从植物中发现的天然产物如绿茶多酚、泽泻醇、卫矛科倍半萜等，具有外排泵抑制活性，有望提供有益的结构提示。

跨膜质子梯度能驱动型外排泵抑制剂

近年来，对跨膜质子梯度能驱动型外排泵抑制剂的研究逐渐深入。研究发现，5'-MHC（5'-methoxyhydnocarpin）单独用药无抗菌活性，但与抗菌药物联合应用时能完全抑制MDR的外排作用。研究表明，3-OH取代可能对P-gp抑制发挥一定作用，但不利于对NorA外排泵的抑制；7-OH取代不影响抑制活性，但活性最高的化合物A环上没有-OH取代；4-OMe或4-OH取代物，其脂溶性改变对活性影响不大。令人惊奇的是，一些简单的烷基化黄酮也表现出强的MDR泵抑制活性。MC-207,110和MC-02,595是二肽类广谱外排泵抑制剂，研究表明，其抑制效力与肽无关，只要具有双阳离子且脂溶性相似，即可抑制MDR外排；脂溶性与毒性相关；鸟氨酸是影响毒性的重要基团。在此基础上，用生物等排体精氨酸替换鸟氨酸，合成了MC-04,124，其活性与MC-02,595相似，而毒性仅为原来的1/4。13-CPTC是四环素经结构修饰得到的具有外排抑制作用的化合物，其半数有效浓度（IC50）在0.4～1.0微摩尔/升，与Tet(B)蛋白有高亲和性，可与四环素竞争结合外排位点。Ro07-3149可非竞争性抑制耐药细菌外排四环素，在25毫克/升时可增加细胞内四环素浓度，在8毫克/升时可将四环素的最小抑菌浓度（MIC）降低一半。曾有人对Ro07-3149结构进行改造，但未发现更好的化合物。INF392是Markham等从小分子库中筛选出的具有抑制NorA活性的化合物之一，在其浓度显著低于利血平的情况下（0.6毫克/升）即可将环丙沙星的IC50降低至原来的1/2~1/3。此外，氰氯苯腙（CCCP）为质子动力解偶联剂，新型制酸剂如雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等，均能抑制质子梯度外排泵的外排作用。

主动外排系统参与的药物耐药性给临床治疗带来挑战，而外排泵抑制剂有望成为恢复药物敏感性、提高临床疗效的一类新药。其在提高口服药物生物利用度方面的应用已成为研究热点，相信未来将有更多优秀的外排泵抑制剂问世。