一项研究揭示，肿瘤通过使用前列腺素E2来阻断免疫反应，为增强癌症免疫疗法提供了新的见解。

肿瘤积极抑制细胞毒性T细胞（对抗癌症的关键）的免疫反应发展。慕尼黑工业大学和慕尼黑大学医院的研究人员首次发现了这背后的确切机制。他们的研究发表在《自然》期刊上，为新型癌症免疫疗法提供了见解，并可能提高当前治疗的效果。另一项后续研究也发表在《自然》上，证实了这些发现。

在癌症中，肿瘤常常损害身体的免疫反应。例如，它们可以阻止免疫细胞将癌细胞视为威胁或使其失活。免疫疗法旨在克服这些机制并刺激免疫系统，特别是T细胞。然而，这些疗法对大量癌症患者无效。世界各地的研究人员正在寻找原因和新的对策。

信使物质阻止肿瘤中T细胞的效应器发育

由TUM分子免疫学研究所研究组组长Jan Böttcher博士和LMU Klinikum München临床药理学系副主任Sebastian Kobold教授领导的团队发现，肿瘤在免疫反应的早期阶段使用一种信使物质来影响免疫细胞。许多癌细胞显示出信使物质前列腺素E2的分泌增加。研究人员能够证明，前列腺素E2与某些免疫细胞表面的两个受体EP2和EP4结合。

这些所谓的干细胞样T细胞从身体其他区域迁移到肿瘤中。如果免疫反应成功，它们会在肿瘤中增殖并发育成攻击癌症的细胞毒性T细胞。“当肿瘤分泌前列腺素E2并且这个因子与EP2和EP4受体结合时，整个过程受到强烈限制，”Jan Böttcher说。“T细胞反应崩溃，肿瘤可以进展。”如果研究人员在肿瘤模型中阻止了信使物质和受体的相互作用，免疫系统就能够有效地对抗肿瘤。

当前疗法针对免疫反应的后期阶段

“我们发现了一种在关键阶段影响身体免疫反应的机制，”Jan Böttcher说。“许多肿瘤阻止干细胞样T细胞在肿瘤中产生能够攻击癌症的细胞毒性T细胞。”

当前的免疫疗法旨在防止癌症在后期阶段关闭免疫反应。检查点抑制剂疗法旨在解除完全分化的细胞毒性T细胞的阻断并“重新激活”它们。在可怕的T细胞耗竭发生之前，也必须存在分化的T细胞。

提高现有疗法的有效性

“如果阻断前列腺素E2对干细胞样T细胞的影响，使其能够在肿瘤组织内不受阻碍地分化，当前的治疗方法可能会更有效，”Sebastian Kobold说。

这也同样适用于最近依赖于使用蛋白质IL-2刺激T细胞的方法。当前的研究表明，一旦前列腺素E2与两个受体结合，T细胞就无法再对IL-2做出反应。“我们怀疑，一旦前列腺素E2的影响被阻止，甚至身体自身的IL-2信号可能足以使T细胞成功对抗癌症，”Sebastian Kobold说。

第二项《自然》研究证实了结果

另一项发表在《自然》上的研究调查了前列腺素E2对免疫系统的影响。在这项研究中，作者（洛桑大学医院的研究人员）与慕尼黑团队合作。在他们的实验室中，他们检查了来自人类肿瘤组织的T细胞。当他们阻断癌组织中前列腺素E2的释放时，T细胞表现出更好的扩增，因此能够更有效地对抗人类癌细胞。

寻找对策的开始

“我们现在有了一个具体起点来显著改善免疫疗法，”Jan Böttcher说。“世界各地的研究人员现在必须制定策略来克服肿瘤的防御。我们需要阻止前列腺素E2的影响——要么通过阻止肿瘤产生该分子，要么通过使免疫细胞对其产生抵抗力。”

参考原文： Sebastian B. Lacher, et al. “PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells”. Nature. 24 April 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07254-x; Matteo Morotti, et al. “PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function”. Nature. 24 April 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07352-w.