一项发表于 Nature Neuroscience 的研究，在小鼠中发现了一条脑脊液流动的替代途径：脑脊液中的大分子可以从动脉周围间隙转移到静脉周围间隙，这种转移发生在分散于大脑表面软脑膜的动脉和静脉周围间隙重叠位点。通过该途径，脑脊液中的荧光示踪剂可以到达静脉周围空间。这些空间在淀粉样变性小鼠模型中仍然功能正常，并且对于清除多余的脑脊液体积至关重要。这些解剖结构可能通过允许脑源性大分子排出、分流多余液体以及协助新生脑脊液的免疫监视来支持大脑功能。

背景：脑脊液流动与清除途径

脑脊液流动对于运输脑源性大分子进行信号传导以及将其从脑实质中清除至关重要。类淋巴途径是脑脊液流动最被认可的方式，但它不允许较大分子（如IgG）通过。是否存在其他途径使大分子从脑脊液进入清除系统，尚不清楚。

关键发现

1. 软脑膜动静脉重叠区（LMAs）的结构鉴定

• 通过静脉注射凝集素标记血管，结合全组织包埋成像和三维重建，在小鼠软脑膜表面发现动脉和静脉周围间隙存在物理重叠区域（软脑膜动静脉重叠区）。

• 这些重叠区主要发生在大脑中动脉与相邻静脉（如尾侧鼻静脉）之间，表现为动脉和静脉在软脑膜层中走行时，其血管周围间隙发生局部融合。

• 透射电镜证实，在重叠区，动脉周围间隙和静脉周围间隙之间的屏障（由软脑膜细胞和基底膜构成）不连续，允许物质直接通过。

2. 软脑膜动静脉重叠区介导大分子的“动脉-静脉分流”

• 将荧光微球（直径1 µm，远大于类淋巴途径允许的尺寸）注入脑池，15-60分钟后，微球出现在静脉周围间隙，但不进入脑实质。

• 活体成像直接观察到：微球沿动脉周围间隙流动，在软脑膜动静脉重叠区停止动脉前行，转向进入静脉周围间隙，随后沿静脉周围间隙流向硬脑膜淋巴管。

• 用卵清蛋白（45 kDa，是类淋巴途径典型示踪剂大小的4倍）重复实验，观察到同样的“动脉→重叠区→静脉”转移路径，证明该途径适用于大分子。

3. 软脑膜动静脉重叠区对液体分流至关重要

• 增加脑脊液注入速率（模拟高容量状态），软脑膜动静脉重叠区处的微球“分流”效率显著提高，更多微球出现在静脉周围间隙。

• 在水毒性脑水肿模型中（脑组织含水量增加），软脑膜动静脉重叠区的分流功能增强，提示该途径在病理性高颅压或水肿时被激活以加速液体排出。

• 在5XFAD淀粉样变性小鼠模型（4月龄，早期淀粉样蛋白沉积）中，软脑膜动静脉重叠区的结构完整性和分流功能未受损，表明该途径在阿尔茨海默病早期可能仍具功能。

4. 软脑膜动静脉重叠区在人类中存在且保守

• 对死后人脑组织（枕叶皮层）的软脑膜进行组织学检查，鉴定出与人脑软脑膜动静脉重叠区结构一致的重叠区域（Ertr7+ / Collagen-IV+基底膜融合）。

机制模型与功能意义

模型：脑脊液及其携带的大分子（包括潜在毒性蛋白）可以从脑池进入动脉周围间隙，沿动脉表面流动。当到达软脑膜动静脉重叠区时，由于动脉和静脉周围间隙的直接物理连通，脑脊液可以“抄近路” 直接进入静脉周围间隙，然后沿静脉流向硬脑膜淋巴管，最终进入颈部淋巴结清除。这一过程不经过脑实质，因此不受脑实质中胶质淋巴系统（依赖水通道蛋白-4）的限制，允许更大分子（甚至颗粒）通过。

核心概念突破：

• 旁路途径的发现：首次揭示脑脊液清除存在一条不经过脑实质的“短路”途径，独立于类淋巴系统。

• 大分子清除机制：解释了为何某些大分子（如抗体、病毒颗粒）可被从脑脊液中快速清除，而类淋巴途径无法容纳它们。

• 容量调节功能：该途径在高颅压或水肿时上调，提示其是脑脊液容量稳态的“安全阀”。

• 进化保守性：小鼠和人类中均存在，提示该途径在哺乳动物中保守。

临床转化潜力

治疗应用：

• 脑内药物递送：通过脑池注射大分子药物（如抗体、酶、基因治疗载体），利用该途径快速分布至硬脑膜淋巴管，可能绕过血脑屏障限制。

• 脑水肿治疗：增强软脑膜动静脉重叠区分流功能（如通过药物或物理方法）可能加速脑水肿消退。

• 阿尔茨海默病：淀粉样蛋白可能通过该途径从脑脊液清除，增强其功能或减缓其年龄相关衰退可能具有治疗价值。

生物标志物：

• 脑脊液-静脉分流效率：可能作为评估脑脊液循环障碍（如正常压力脑积水）的影像学指标。

研究局限与未来方向

• 局限：研究主要在小鼠中进行，人类中功能验证有限（仅结构）；未鉴定软脑膜动静脉重叠区中调节分流“门控”的细胞/分子机制（如是否存在瓣膜样结构）；未测试该途径在衰老（已知脑脊液清除下降）中是否受损。

• 未来：在非人灵长类中验证软脑膜动静脉重叠区的功能和临床转化潜力；利用双光子成像动态追踪荧光标记的阿尔茨海默病相关蛋白（如Aβ、tau）是否通过该途径清除；探索通过药物（如增加脑脊液搏动）增强软脑膜动静脉重叠区功能以治疗蛋白聚集疾病。

专家点评

BioGuider特邀评论员、神经流体动力学专家王明（音译）教授评论：“这项研究的突破性在于发现了一条此前被忽视的脑脊液‘高速分流道’。传统认为，脑脊液中的大分子必须先进入脑实质的类淋巴系统才能被清除，但类淋巴系统有尺寸限制。该研究表明，大分子（甚至微米级颗粒）可以通过软脑膜表面的‘动-静脉短路’直接排入淋巴系统，这为理解脑蛋白清除障碍（如阿尔茨海默病）提供了新机制，也为大分子药物递送开辟了新路径。”

文献来源：
Plog, B.A., Kim, K., Verhaege, D. et al. A route for cerebrospinal fluid flow through leptomeningeal arterial–venous overlaps enables macromolecule and fluid shunting. Nat Neurosci 28, 1436–1445 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01977-4