一项发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的研究，在P301S/E4 tau蛋白病小鼠模型中证明，给予双食欲素受体拮抗剂Lemborexant可改善tau相关的睡眠-觉醒行为障碍，并通过防止tau的异常磷酸化，保护雄性P301S/E4小鼠免受慢性反应性小胶质细胞增生和脑萎缩。这些神经保护效应在使用非食欲素能药物唑吡坦（同样促进非快速眼动睡眠）的雄性小鼠中未观察到。此外，遗传性敲除食欲素受体2或给予Lemborexant治疗均可减少野生型小鼠大脑中磷酸化tau的播种和扩散。这些发现提示，通过拮抗食欲素受体来靶向睡眠，可能具有预防异常tau磷酸化和限制tau诱导的损伤的治疗潜力。

背景：睡眠障碍与tau蛋白病

睡眠障碍与阿尔茨海默病和原发性tau蛋白病等神经退行性疾病的发病机制相关。tau蛋白聚集是阿尔茨海默病和多种tau蛋白病的核心病理特征，与神经变性和认知下降密切相关。睡眠-觉醒周期调节脑间质液中的tau水平，睡眠剥夺会增加tau播种和扩散。然而，通过药物改善睡眠是否能减轻tau病理和神经退行性变，此前尚不清楚。

关键发现

1. Lemborexant改善P301S/E4小鼠的睡眠-觉醒行为

• P301S/E4小鼠（表达人P301S突变tau和APOE4）表现出年龄依赖性的睡眠-觉醒障碍，包括非快速眼动睡眠减少和觉醒增加。
• 在ZT13（活动期开始）给予Lemborexant（双食欲素受体拮抗剂，20 mg/kg，口服），可显著增加非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠，减少觉醒。在ZT3（休息期）给药则无显著效果。
• 对照药物唑吡坦（Z-drug，GABA-A受体激动剂，10 mg/kg）在ZT13给药同样增加非快速眼动睡眠，但对快速眼动睡眠和觉醒的影响与Lemborexant不同。

2. Lemborexant预防tau介导的神经退行性变（雄性）

• 从2.5月龄开始，每日在ZT13给予Lemborexant，持续至9.5月龄。
• 结果：Lemborexant处理的雄性P301S/E4小鼠：
  • 脑萎缩减轻：海马和内嗅皮层体积增加（磁共振成像），脑室体积减小。
  • 小胶质细胞增生减少：Iba1+细胞密度和CD68+溶酶体体积降低，反应性小胶质细胞形态改善。
  • tau病理减轻：磷酸化tau（AT8, PHF1）水平降低，不可溶性tau聚集减少。
  • 突触标志物恢复：突触素和PSD95水平升高。
  • 神经丝轻链（NfL）水平降低：脑脊液和血清中NfL（轴突损伤标志物）减少。
• 关键对照：唑吡坦处理的雄性小鼠未显示任何神经保护效应，尽管其促进了非快速眼动睡眠。这表明Lemborexant的神经保护作用独立于其促睡眠效应，可能涉及食欲素受体的特异性信号通路。

3. 效应具有性别二态性

• 在雌性P301S/E4小鼠中，Lemborexant同样改善睡眠-觉醒行为，但未观察到神经保护效应（脑萎缩、小胶质细胞增生、tau病理无改善）。
• 机制分析显示，Lemborexant在雄性中降低cAMP/PKA信号通路活性（p-CREB减少），并减少tau在Ser409/Ser411位点的磷酸化；在雌性中这些效应不存在。

4. Lemborexant减少tau播种和扩散

• 向野生型小鼠海马注射阿尔茨海默病来源的tau提取物（含有tau“种子”），同时给予Lemborexant或载体。
• 结果：Lemborexant处理组小鼠的磷酸化tau（AT8）聚集减少，tau播种活性降低。
• 在食欲素受体2敲除小鼠中，tau播种和扩散也显著减少，进一步证实食欲素信号在tau传播中的关键作用。

5. 机制：Lemborexant通过减少cAMP/PKA信号降低tau磷酸化

• 在雄性P301S/E4小鼠中，Lemborexant处理导致内嗅皮层/海马中cAMP水平降低、p-CREB减少、PKA活性降低。
• 体外实验：用食欲素A处理原代神经元，可增加cAMP水平并诱导tau在Ser409位点磷酸化；该效应可被Lemborexant阻断。
• 这表明，食欲素信号通过cAMP/PKA通路促进tau磷酸化，而Lemborexant通过拮抗食欲素受体来阻断这一病理过程。

机制模型与意义

模型：在tau蛋白病中，食欲素能神经元（位于下丘脑）的过度活跃（可能作为对tau病理的代偿反应或直接受损）导致食欲素释放增加。食欲素通过结合其受体（OX1R和OX2R），激活Gαs蛋白，增加cAMP和PKA活性。PKA直接磷酸化tau蛋白（如Ser409位点），促进其聚集和传播。同时，食欲素驱动的觉醒增加导致慢性睡眠碎片化，进一步加剧tau病理。Lemborexant通过阻断食欲素受体，减少cAMP/PKA介导的tau磷酸化，同时恢复正常的睡眠-觉醒节律，从而打破“睡眠障碍→tau病理→更严重的睡眠障碍”的恶性循环。

核心概念突破：

• 睡眠药物作用的“特异性”：并非所有促睡眠药物都能减轻tau病理。Lemborexant的神经保护作用独立于其促睡眠效应，涉及食欲素信号通路的直接调控。
• 性别特异性：男性（雄性小鼠）对Lemborexant的神经保护作用更敏感，这可能与男性中tau病理更严重或食欲素系统活性更高有关。
• “老药新用”潜力：Lemborexant已获FDA批准用于治疗失眠，本研究为其在阿尔茨海默病和相关tau蛋白病中的疾病修饰作用提供了临床前证据。

临床转化潜力

治疗应用：

• 阿尔茨海默病和tau蛋白病：Lemborexant可能通过双重机制（改善睡眠+直接减少tau磷酸化）减缓疾病进展。一项小型临床试验显示，另一种双食欲素受体拮抗剂Suvorexant可急性降低脑脊液中tau磷酸化水平，支持该通路的临床可靶向性。
• 性别特异性治疗：鉴于雌性小鼠中未观察到神经保护效应，未来临床试验需考虑性别分层。

生物标志物：

• 脑脊液p-tau：可作为Lemborexant药效动力学生物标志物。
• 神经丝轻链：用于监测轴突损伤的改善。

安全性：

• Lemborexant已获批用于失眠，具有良好的安全性记录。长期使用对认知的影响需进一步研究。

研究局限与未来方向

• 局限：研究主要使用P301S/E4小鼠（同时表达tau突变和APOE4），该模型是否完全代表散发性tau蛋白病需验证；Lemborexant在疾病晚期（已出现显著tau病理后）是否仍有效未测试；性别差异的机制（如雌激素对食欲素信号或tau磷酸化的调节）未深入探究。
• 未来：在散发性阿尔茨海默病模型（如APP/PS1）中测试Lemborexant；开展临床试验评估Lemborexant对阿尔茨海默病患者脑脊液p-tau和认知功能的影响；研究食欲素信号在小胶质细胞激活和神经炎症中的直接作用（是否独立于tau）。