一项发表于 Nature Neuroscience 的研究，通过药理学和遗传学方法探究了小胶质细胞功能与衰老相关髓鞘轴突变化的关系。结果显示，适应不良的小胶质细胞活化促进了有害CD8+ T细胞的积聚，导致髓鞘轴突变性，进而损害大脑功能和行为。研究通过单细胞和空间转录组学表征了白质中的胶质细胞异质性和衰老相关变化，揭示了复杂的胶质-免疫相互作用。机制上，研究证明CXCL10–CXCR3轴对于衰老白质中CD8+ T细胞的募集和滞留至关重要，这些T细胞在其中发挥致病作用。这些结果表明，髓鞘相关的小胶质细胞功能障碍促进衰老中的适应性免疫反应，并确定了减轻其有害影响的潜在靶点。

背景：白质衰老与神经炎症

衰老是神经退行性变的主要风险因素，与白质结构和功能改变相关。髓鞘对衰老尤为脆弱，导致白质相关小胶质细胞活化。随着年龄增长，白质体积减少，微结构特性丧失，并出现局灶性病变。这些变化与认知功能下降相关，并作为神经退行性疾病的风险因素。然而，小胶质细胞在衰老相关白质病理中的确切作用（适应性保护 vs. 适应不良致病）尚不清楚。

关键发现

1. 衰老白质中的小胶质细胞与CD8+ T细胞变化

• 使用小鼠视神经作为模型系统，确认衰老（24月龄）导致髓鞘扰动（纤维被冗余或碎片化髓鞘包裹频率增加、轻度脱髓鞘），以及小胶质细胞形态改变（分支减少、圆形度增加、结节形成、CD11c表达上升）。

• CD8+ T细胞在衰老白质中积聚，且约40%与CD11c+活化小胶质细胞接触。

• 单细胞RNA测序鉴定出稳态小胶质细胞和两个富集于衰老的白质相关小胶质细胞亚群（转录谱类似疾病相关小胶质细胞）。固定细胞单细胞RNA测序（排除离体解离伪影）和人类脑组织分析证实了这些发现。

2. 适应不良小胶质细胞活化加剧白质衰老病理

• 使用PLX5622（CSF-1R抑制剂）从18月龄至24月龄慢性清除髓系细胞，或使用CX3CR1缺陷小鼠。

• 结果：两种干预均导致髓鞘异常（冗余/碎片化髓鞘增加）和轴突丢失加剧（SMI32+轴突球体增加、视网膜神经节细胞丢失、内层视网膜变薄），以及视觉 acuity 下降。

• 值得注意的是，PLX5622治疗后剩余的小胶质细胞呈现高度活化状态（CD11c高表达、P2RY12丢失、富含髓鞘碎片和脂褐素样溶酶体储存物）。单细胞RNA测序揭示了一个额外的、PLX5622富集的“混合”白质相关小胶质细胞亚群，富集炎症反应、抗原加工提呈和T细胞介导免疫通路。

3. CD8+ T细胞加剧轴突丢失

• PLX5622治疗或CX3CR1缺陷导致视神经中CD8+ T细胞数量增加，而CD4+ T细胞不变。这些CD8+ T细胞具有组织驻留记忆T细胞特征，且细胞毒性分子GZMB表达上调。

• 在Cd8−/−小鼠中，PLX5622治疗虽然仍导致髓鞘异常，但轴突球体形成、轴突变性、视网膜神经节细胞丢失和内层视网膜变薄均显著减轻，视觉 acuity 得以维持。这表明CD8+ T细胞是PLX5622治疗后加剧神经变性的关键效应细胞。

4. 空间转录组学（MERFISH）揭示T细胞微环境

• 对成年、老年和PLX5622治疗老年小鼠视神经进行MERFISH分析。

• 关键发现：T细胞（主要是CD8+ TRM）优先靠近反应性星形胶质细胞和少突胶质细胞，以及表达Cxcl10的细胞。Cxcl10在反应性星形胶质细胞和小胶质细胞中表达最强。

5. CXCL10–CXCR3轴介导CD8+ T细胞募集与滞留

• 在Cxcl10−/−老年小鼠中，CD8+ T细胞积聚显著减少，轴突球体形成、轴突变性、视网膜神经节细胞丢失和内层视网膜变薄均减轻。髓鞘异常本身不受影响。

• 在Cxcr3−/−骨髓嵌合体（将Cxcr3−/−骨髓移植入老年Rag1−/−小鼠）中，CD8+ T细胞早期可被募集，但长期滞留受损，且老年时积聚减少，轴突球体形成减轻。此外，Cxcr3−/− CD8+ T细胞中TCF1（与CNS持久性相关）表达降低。

机制模型与意义

模型：衰老过程中，髓鞘扰动触发小胶质细胞活化。在正常情况下，小胶质细胞通过吞噬清除异常髓鞘发挥保护作用。然而，当小胶质细胞功能受损（如PLX5622治疗后残留的小胶质细胞）或关键信号通路（如CX3CR1）缺陷时，小胶质细胞转变为适应不良的活化状态，通过未知信号（可能包括IFNγ）诱导星形胶质细胞和小胶质细胞自身表达CXCL10。CXCL10进而通过CXCR3轴招募和滞留CD8+ T细胞于白质中。这些CD8+ T细胞（部分通过GZMB）直接或间接攻击轴突或支持轴突的少突胶质细胞，导致轴突变性和白质功能障碍。

核心概念突破：

• 小胶质细胞的双重角色：在衰老白质中，小胶质细胞不仅清除碎片（适应性），其适应不良活化还可主动驱动致病性T细胞应答。

• CXCL10–CXCR3作为治疗靶点：该趋化因子轴在衰老白质中介导CD8+ T细胞的募集和滞留，阻断该轴可减轻神经变性而不影响髓鞘异常本身。

• T细胞滞留机制：CXCR3信号不仅参与募集，还通过维持TCF1表达促进CD8+ T细胞在CNS中的长期驻留。

• 跨物种保守性：人类老年脑白质中也存在类似的小胶质细胞活化和CD8+ TRM积聚。

临床转化潜力

治疗策略：

• CXCR3拮抗剂：已有小分子抑制剂处于临床开发中（用于自身免疫病），可被重新利用以减轻衰老相关白质变性。

• CSF-1R抑制剂：本研究警示，慢性部分抑制CSF-1R可能导致适应不良的小胶质细胞状态，反而加剧T细胞介导的神经变性。因此，完全清除小胶质细胞或调节其功能而非部分抑制可能是更优策略。

• CD8+ T细胞靶向：针对组织驻留记忆T细胞的单克隆抗体（如抗CD8α）可能选择性清除致病性T细胞。

疾病关联：

• 阿尔茨海默病、多发性硬化等疾病中也观察到CD8+ T细胞浸润和CXCL10升高。靶向该通路可能具有广泛适用性。

研究局限与未来方向

• 局限：PLX5622治疗不仅影响小胶质细胞，也影响边界相关巨噬细胞；视神经作为白质模型，结果需在脑白质（如胼胝体）中验证；CD8+ T细胞识别的特异性抗原尚不清楚。

• 未来：鉴定CD8+ T细胞在衰老白质中识别的（自身）抗原；研究能否通过阻断抗原呈递（如MHC I类分子）来抑制T细胞活化；探索调节小胶质细胞-星形胶质细胞- T细胞相互作用的分子通路（如IFNγ信号）。

专家点评

BioGuider特邀评论员、神经免疫学家王蕾（音译）教授评论：“这项研究的核心突破在于揭示了小胶质细胞功能障碍与适应性免疫应答之间的因果联系，将衰老相关白质变性从‘纯粹的小胶质细胞介导的清除失败’重新定义为‘小胶质细胞驱动的T细胞介导的神经毒性’。特别重要的是，CXCL10–CXCR3轴的鉴定提供了一个可药物干预的靶点，且该机制在人类中保守。然而，一个关键未解问题是：CD8+ T细胞在衰老白质中识别什么抗原？是髓鞘自身抗原，还是由衰老/应激细胞表达的未知抗原？解决这个问题将有助于开发抗原特异性免疫疗法。”

文献来源：
Feng, R., et al. Microglia activation orchestrates CXCL10-mediated CD8+ T cell recruitment to promote aging-related white matter degeneration. Nat Neurosci 28, 1160–1173 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01955-w

数据与代码可用性：

• 测序数据：GEO (GSE283362, GSE275954)

• 分析代码：GitHub (https://github.com/Ruoqing-feng/Aging-Optic_nerve_MERFISH_scRNA-seq)