在寻求替代青光眼等疾病中丢失的神经细胞时，科学家们将目光投向了视网膜中与神经元共生的胶质细胞。这些支持细胞有望被“重新编程”，转变为可替代受损神经元的新细胞。然而，一项最新研究表明，衰老会严重阻碍这一转化过程。该研究由纽约州立大学上州医科大学Levi Todd博士实验室完成，发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

衰老显著削弱胶质细胞向神经元的转化效率

研究人员测试了多种基于转录因子的重编程策略。转录因子是控制基因开启或关闭的蛋白质。结果显示，随着组织衰老，胶质细胞产生神经元的效率大幅下降。此前，科学家已能在年轻小鼠中实现这一转化，但针对衰老相关疾病的疗法必须在老年组织中同样有效。Todd指出：“细胞替代疗法通常针对退行性疾病，而这些疾病几乎都与年龄相关。此前还没有人在衰老神经系统中进行再生研究。”该研究首次系统评估了衰老对视网膜神经元再生的影响。

炎症与细胞老化构成双重障碍

研究发现，抗炎类固醇能部分恢复衰老视网膜的再生反应，这指向了一个可干预的障碍——炎症。Todd解释道：“炎症随年龄增长而增加，这被称为‘炎性衰老’。神经系统通常通过血脑屏障将免疫系统阻挡在外，因为免疫系统是一把钝器。但我们发现，血脑屏障随年龄增长而瓦解，加剧了再生的困难。”此外，神经元和胶质细胞是终生不替换的细胞，会随时间变得“疲惫”，失去年轻时的可塑性。这意味着研究人员既要重编程适应性更差的细胞，又要应对日益炎症化的环境。

从斑马鱼到小鼠：再生研究的年龄缺口

在斑马鱼和青蛙中，胶质细胞能自然感知神经元丢失，返回类似干细胞的状态并产生替代细胞。2017年，研究人员首次证明可在年轻小鼠视网膜中诱导胶质细胞生成新神经元。此后十年，该领域发展迅速，但多数工作集中于年轻动物。Todd强调：“我们证明再生仍然可行，所以仍有希望，只是会更困难。现在我们正在寻找克服这些挑战的方法。”下一步，实验室计划识别炎症阻碍再生的具体分子和通路，以开发比广谱免疫抑制更精准的靶向疗法，例如阻断特定通路的单克隆抗体，从而避免广泛免疫抑制的副作用。