马克斯·德尔布吕克中心Gary Lewin实验室的研究人员已经 pinpoint 了一个在慢性疼痛中起作用的离子通道，为缓解疼痛的药物提供了一个新的潜在靶点。

由Oscar Sánchez-Carranza领导的研究小组发现了PIEZO2蛋白在促进慢性疼痛超敏反应中的新作用。这一发现表明了一种新的疼痛缓解药物可能途径，并可能阐明为什么关注电压门控钠通道的治疗作为临床解决方案效果不佳。该研究发表在领先的神经学杂志《大脑》上。

“人类的慢性疼痛与称为伤害感受器的疼痛感受器的敏感性之间存在良好的相关性，”Lewin说。“这项研究表明，PIEZO2通道是维持慢性疼痛的感觉信号的关键介质。”

PIEZO2蛋白在人类感觉受体中形成一个离子通道。先前的研究表明，该离子通道参与将触觉传达给大脑。PIEZO2基因“功能丧失”突变的人对 gentle 的触摸或振动 hypo-sensitive。相反，PIEZO中具有“功能获得突变”的患者通常被诊断患有复杂的发育障碍。但是功能获得突变是否导致机械性超敏反应从未被证实。

突变显著增加伤害感受器的敏感性

为了研究这种联系，Sánchez-Carranza创建了两个所谓的“功能获得”突变小鼠品系，每个品系携带不同版本的突变PIEZO2基因。他预计这些小鼠的触觉感受器会高度敏感。在他的团队进行的细胞生物学实验中，他们发现PIEZO2突变对离子通道的活性有强大的影响。例如，一种突变导致通道在比正常非突变通道小10倍的力下打开。

使用Lewin实验室开发的电生理学方法，Sánchez-Carranza和他的同事测量了从转基因小鼠中分离的感觉神经元的电活动。他们发现，除了如预期那样使触觉感受器敏感外，这些突变还使伤害性感受器——检测疼痛性机械刺激的神经元——对机械刺激 dramatically 更敏感。

此外，研究人员发现，伤害感受器被通常会被体验为轻触的机械刺激激活。

“你几乎需要 crush 皮肤才能激活伤害感受器，”Sánchez-Carranza解释说。但来自转基因小鼠的伤害感受器被通常会被感知为触摸的机械力水平触发。它们令人难以置信地敏感。

Lewin说，PIEZO2中的一个单一突变就足以将伤害感受器的生理学从一种类型的神经元改变为另一种类型的神经元，这尤其令人惊讶。更重要的是，当刺激被移除时，神经元继续放电。该研究是第一次将PIEZO2基因的功能获得突变与疼痛感受器联系起来。

PIEZO2可能参与纤维肌痛等疼痛综合征

临床研究表明，在患有纤维肌痛和小纤维神经病变等慢性疼痛综合征的患者中，C纤维伤害感受器（启动疼痛的感觉受体）过度活跃。当研究人员记录这些人的伤害感受器活动时，他们发现它们在没有任何机械刺激的情况下是活跃的。但其机制尚不清楚。

“我们表明，仅通过改变PIEZO2中的一个氨基酸，我们就可以模拟C纤维中慢性疼痛的许多情况，”Lewin说。“在人类中，PIEZO2可能参与许多这些病理。”伤害性神经元是支配皮肤的最大感觉神经元群体——人类皮肤中的疼痛感受器比触觉感受器多四倍。

根据美国国立卫生研究院2023年的一项研究，多达20% 的成年人口患有慢性疼痛，现有药物对其治疗不佳。同一项NIH研究发现，2019年报告慢性疼痛的人中有三分之二在一年后仍然痛苦。

这些发现表明，PIEZO2通道开放机制的特定方面可能成为新止痛药的靶点。开发新镇痛药的许多努力都集中在电压门控钠通道上，但收效甚微，Lewin说。“通过解决伤害感受器敏感化的根本原因，新药物可以为慢性疼痛患者提供更好的缓解。”

参考原文： Oscar Sánchez-Carranza, et al. “Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity”. Brain. 10 July 2024. DOI: 10.1093/brain/awae227.