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<<实验动物学>>(5)

时间:2005-12-30 20:56来源:Internet 作者:bioguider 阅读:

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    四、繁殖
    近亲繁殖的目的为增强纯合性。近亲繁殖是将亲缘关系比较近的个体进行交配。如“兄妹、母子和父女”之间的交配等。近亲繁殖的结果是纯合子的数量增加,而杂合子数量减少。这种近亲程度常用“近交系数”表示。这个理论上的近交系数已被Wright计算出来。兄妹近亲交配,在前10代近交系数增长迅速,10代以后增长速度逐渐缓慢。在理论计算上永远不能达到百分之百的近交系数。根据小鼠近交品系标准化命名委员会对“近交品系”的定义解释为连续的兄妹交配最少要求20代。这样近交系数能达98.6%,亦就是平均任何一个个体已达到98.6%以上的纯合子基因。说明它在遗传上已达到高度的一致性,这时已经形成一个“纯系”。在一个纯系中,全部个体都具有相同的基因型,但是在表现型上稍有差异,这是遗传飘变。
    在近亲繁殖的实践中,通常伴随着遗传缺陷的出现。生命早亡较多,动物体质普遍较差,并且较为容易感染疾病,生产能力减退和隐性基因暴露增多,这个现象叫“近亲衰退”。这种有害影响是由于若干对不利的隐性基因纯合造成的,如不能产生正常生活所需要的酶,或者产生不正常的蛋白质或其他化合物,或激素的不平衡。
    根据Wsiter的研究,在大鼠近亲繁殖中,兄妹交配已达25代,虽然许多动物个体弱,特别在较早的几代中有的不育或出现不正常,但是经过精心选育已得到生长、发育正常和体质健壮的纯系动物。从生理观点看,显性基因通常起有利作用,而隐性基因起不利作用。所以,淘汰不满意的动物,就能使群体中的显性基因增加,因而亦就增加有利基因。
    近亲繁殖中有许多因素能影响纯合的程度,如连锁、选择有活力的动物交配和自发变异,这些都会干扰纯合品系的形成。在同源染色体对上的基因位置越近就越少发生互换,因而调查时常常需要一个相当长的时间,以等待适宜的互换发生,这样才有可能得到高度的纯合。选择较为有活力的动物用于交配时,则倾向于推迟纯合性,因为有活力与杂合性相关。自发变异可能在任何时候发生,而降低该品系的纯合性。因此必须继续进行近亲繁殖并随时注意是否有新变异发生。即使在已经建立起来的良好品系中,亦得严加注意。这就需要使用遗传质量检定的方法对繁殖保存的近交动物进行定期的测定。
    不管是引进还是自己培育近交系小鼠,一般采用以下三种方法进行繁殖:
    (一)单线法:从近交系原种选出3-5对兄妹进行交配,从中选出生产能力最好的一对进行繁殖。从子代种再选出3-5对;进行繁殖。然后从中选出一对作为下一代的双亲,依此类推。此法个体均一性好,缺点是选择范围太小,易发生断代的危险,在实践中一般不予采用。
    (二)平行线法:从原种选出3-5对兄妹进行交配,每对生产的子代中都要选留下一代种鼠。平行向下延续。此法优点是选择范围大,有利于种的维持。其缺点是个体不太均一,易发生分化,长期下去可使动物分成不同的亚系。
    (三)优选法:这种方法保留了上述两种的优点,克服了两个方法的缺点,是个好的保种方法,如果每代选6对,每对都选自同一双亲的子代同胎兄妹,在繁殖过程中,每一代均保持6对,当某对不怀孕或生产能力低时,则可以从另一对所生的后代中选择优良者加以代替。这种代替,可以是一对,也可以从雌雄中选一只。
    五、应用
    近交系动物与封闭群相比, 个体之间极为一致,对实验反应一致,实验数据标准差较小,因此在实验中实验组和对照组都只需少量的动物。由于近交,隐性基因纯合性状得以暴露,可以获得大量先天性畸形及先天性疾病的动物模型,如糖尿病、高血压等。这些动物家系清楚,取材方便,是进行基因连锁分析、遗传学、生理学和胚胎生物学研究的理想实验材料。在某些涉及组织细胞或肿瘤移植的实验中,个体之间组织相容性一致与否,是实验成败的关键,在这里,近交系动物成为必不可少的实验动物。某些近交系具有一定的自发或诱发肿瘤发病率,并可使许多肿瘤细胞株在活体动物上传代, 这些品系成为肿瘤病因学、肿瘤药理学研究的重要模型。多个近交系同时使用可使不同研究者分析不同遗传组成对某项实验的影响,或者观察实验结果是否有普遍意义。

第四节  杂交一代 
    一、基本概念
    杂交一代(F1代)动物是由两个无关的近交品系杂交而繁殖的第一代动物,其遗传组成均等地来自两个近交品系,属于遗传均一并表现型相同的动物。确切地说,F1代动物不是一个品系或品种,因为它不具有育种功能,不能自群繁殖成与F1代相同基因型的动物。
    两个用于杂交生产杂种一代的近交系为亲本品系(parental strain),提供雌性的为母系(maternal strain),提供雄性的为父系(paternal strain)。杂种一代的遗传组成均等地来自两个亲本品系,即每个基因位点上的两个等位基因分别来自母系和父系。如果亲本品系之间某个基因位点上的基因相同,则F1代在这个位点就为纯合基因;相反,如果不相同,则为杂合基因。尽管杂种一代携带许多杂合位点,但其个体之间在遗传上是一致的。
    二、命名
    F1代小鼠命名的习惯写法是把亲代母系符号写在前边,以“×”连接,后边是亲代父系,再写上F1,即为F1代的命名。例如C57BL/6×DBA/2F1表示用C57BL/6 品系的雌种和DBA/2品系的雄种杂交后生育的F1代。近交系小鼠常用的品系有一些缩写标记,也可将两个亲本的近交品系缩写标记按雌雄的顺序写在一起,再加“F1”即为F1代动物的标准命名,因此C57BL/6×DBA/2F1也可简写成B6D2F1。当用两个近交系来生产F1代时,可产生两种杂种一代,取决于母系或父系的不同。例如用C57BL/6和DBA/2来生产F1代就有两种情况:
        C57BL/6♀× DBA/2♂           DBA/2♀× C57BL/6♂
               ↓                
               B6D2F11
    这两种F1代的区别在于:(1)Y染色体:B6D2F1的雄性携带来自DBA/2的y染色体,而D2B6F1携带来自C57BL/6的Y染色体;(2)母性因素(包括细胞质成分、子宫环境和母乳):B6D2F1是从C57BL/6接受这些因素,而D2B6F1从DBA/2接受这些因素。
    F1代本身不能进一步繁殖而同时保持其遗传组成不变。F1代带有许多杂合位点,进一步交配繁殖杂种二代(F2代)就会出现遗传分离和重组合,个体间的一致性也就随之消失。如果要生产F1代动物,只能维持两个亲本近交系的存在。亲本近交系的选择主要取决于使用研究对杂种一代遗传组成的要求。在这个前提下,可以选择遗传上差异较大的品系进行杂交以提高杂交优势的程度。
    三、特性与应用
    杂种一代有许多优点,在某些方面比近交系更适用于研究。
    (一)遗传和表型上的一致性:就某些生物学的特征而言,杂种一代比近交系动物具有更高的一致性,不容易受环境因素变化的影响,广泛地适用于营养、药物、病原和激素的生物评价。
    (二)杂交优势:杂种一代具有较强的生命力,对疾病的抵抗力强,寿命较长,容易饲养,适用于携带保存某些有害基因和长时间的慢性致死实验,也可作为代乳动物以及卵、胚胎和卵巢移植的受体。
    (三)具有同基因性:杂交F1虽然具有杂合的遗传组成,但其可接受不同个体乃至接受两个亲本品系的细胞、组织、器官和肿瘤的移植,适用于免疫学和发育生物学等领域的研究。例如单克隆抗体研究一般都用BALB/c品系小鼠,由此获得的杂交瘤细胞注入该小鼠腹腔后即可产生肿瘤,同时产生高效价抗体的腹水。如采用BALB/c和其它近交系F1代小鼠作单克隆抗体制备,所产生的高效价抗体腹水量比单独用BABL/c小鼠要多。
    (四)作为某些疾病研究的模型:例如NZB×NZWF1是自身免疫缺陷的模型,C3H×IFF1为肥胖病和糖尿病的模型。
    四、繁殖
    (一)杂交组合的选择:根据研究需要和各个品系特性选择杂交组合,例如C57BL/6品系的雌鼠与C3H品系的雄鼠交配产生BC3F1小鼠, 该F1小鼠是乳腺癌低发病者。如果用C3H雌鼠与C57B/L6雄鼠杂交, 其F1代属乳腺癌高发小鼠。建立F1代小鼠一定要通过不同杂交组合的对比观察,从中选出最理想的杂交品系组合。
    (二)交配方法:繁殖杂交F1小鼠的目的,为了能在一定时间内,提供较大量的遗传均一的实验动物,因此交配方法最好采用循环交配或定期交配进行生产。这种交配方法,可使90 ̄95%的SPF小鼠在同居后第一个发情期怀孕,因此每胎生产日期比较集中,可成批提供数量较多,体重和年龄较为接近的F1代小鼠。
第五节  封闭群动物 

    一、基本概念
    封闭群动物(closed colony)属不同基因型动物,又称远交群(outbred stock)。祖代来自近交系的远交群又称非近交系(noninbred strain)和随机交配品系(random-bred strain)。封闭群是一个长时期与外界隔离,雌雄个体之间能够随机交配的动物群。其遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结构。由于在远交种群中,个体之间具有遗传杂合性而差异较大,但是从整个群体来看,封闭群状态和随机交配使群体基因频率基本保持稳定不变,从而使群体在一定范围内保持有相对稳定的遗传特征。
    作为封闭群动物的关键是不从外部引进任何新的基因,同时避免近交,进行随机交配,不让群体内基因丢失,以保持种群一定的杂合性。
    在封闭群内,个体间的差异程度主要取决于其祖代来源,若祖代来自一般杂种动物,则个体差异较大,若祖代来自同一个品系的近交系动物,差异则较少。
    某些封闭群携带个别突变基因,称突变种。这些突变可能是以纯合或杂合的形式存在于群体之中。培育者除了考虑封闭群的遗传组成之外,更加注意研究突变基因在封闭群中的保存和遗传规律,以及其应用价值。
    二、特点
    封闭群动物具有杂合特性并避免了近交,从而避免了近交衰退的出现,所以,其生活、生育力都比近交系强,具有繁殖率高,疾病抵抗力强,故封闭群可以大量生产,供应量充足。封闭群在整体上由于没有引进新的血缘,其遗传特性及其他反应性能保持相对稳定,但就群内个体间而言,因其有杂合性,所以个体间的反应性具有差异,某些个体反应性强,某些个体反应性弱,因此,个体间的重复性和一致性不如近交系动物好。根据这些特点,封闭群动物一般适用于药物筛选、毒理安全试验和教学使用。
    目前,常见的封闭群动物有,昆明种小鼠、LACA小鼠、Wistar大鼠、NIH小鼠、 青紫兰兔、新西兰兔等,尤其是中国昆明种小鼠,目前是使用最多的动物,其祖先可能是Swiss小鼠,1946年从印度引进我国昆明,以后又分送我国各地,因此得名“昆明种小鼠”,现在已经注册。

(责任编辑:泉水)
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