2012年1月9日，据《每日科学》报道，美国斯坦福大学医学院的研究发现，一种负责调控DNA表达的蛋白复合物——SWI/SNF，在胰腺癌中发挥着意想不到的抑癌作用。该研究发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。
科学技术进步使得研究人员能够对正常和癌变细胞的DNA进行比较分析。斯坦福大学研究小组检查了70例胰腺癌患者样本，发现约三分之一的样本中，SWI/SNF蛋白复合物的至少一个亚基发生了缺失、突变或重排。此外，恢复所缺失基因的表达能够减缓体外培养的胰腺癌细胞的生长，并诱导它们进入一种被称为“衰老”的不可逆生长停滞状态。
“这提供了强有力的遗传证据，证明该复合物在胰腺癌中发挥作用，”病理学副教授Jonathan Pollack博士说，“这表明SWI/SNF复合物的影响可与p53等其他知名肿瘤抑制基因相媲美。”该研究的通讯作者为Pollack，第一作者为研究生Hunter Shain，论文于1月9日在线发表于《PNAS》。
先前的研究未能发现SWI/SNF复合物的抑癌作用，是因为导致其功能丧失的突变广泛分布于复合物的5个亚基中。换言之，一名患者的胰腺癌可能含有一个亚基的突变或缺失，而另一名患者则可能在不同亚基上存在变化。单独来看，每种变化的频率相对较低。
Shain和Pollack使用了一种称为阵列比较基因组杂交（aCGH）的方法，比较正常和癌变胰腺上皮细胞基因组的差异。该方法依赖于单链DNA与其互补序列结合的能力。通过比较肿瘤和正常DNA与参考序列的结合量，研究人员可以判断癌细胞是否在基因组特定区域存在物质缺失或扩增。这些拷贝数变化往往发生在调控细胞生长的重要基因或区域。
研究人员检查了约70个不同的胰腺癌样本，包括约翰霍普金斯大学医学院合作者提供的标本。其中48例来自患者原始样本，这些样本已在免疫缺陷小鼠体内生长；22例作为实验室培养的癌细胞株维持。Shain将高密度参考DNA序列用于aCGH，从而获得了比以往更高的分辨率，能够鉴定出扩增或缺失区域，并将感兴趣区域缩小至仅几千个碱基对长度。
在分析aCGH结果时，研究人员发现了许多已知的胰腺癌相关基因，同时也发现了一些新候选基因。特别是，SWI/SNF复合物单个亚基的基因在约5%至10%的癌症样本中发生改变——这是一个有趣的发现，但单独来看不足以引发进一步调查。然而，当将这些亚基合并考虑时，Shain和Pollack意识到，超过三分之一的癌症样本中，五个亚基中至少有一个亚基的基因出现缺失、突变或重排。
“我们的目标是鉴定涉及胰腺癌的新基因，”Pollack说，“SWI/SNF发挥重要作用这一发现令人兴奋。如果用其他方法，我们可能永远不会发现它。这验证了全基因组分析的有效性。”
随后，研究人员尝试通过人工方法增加癌细胞中缺失亚基的基因表达。他们发现，在实验室条件下，这些胰腺癌细胞重新表达缺失的蛋白质后，生长减缓，甚至开始衰老或进入永久静息状态，而非失控分裂。
SWI/SNF参与胰腺癌既令人兴奋又富有挑战性，因为它对基因表达的影响是全局性的。DNA通常紧密缠绕在组蛋白周围，形成染色质。SWI/SNF通过重新定位组蛋白，使DNA能够接触转录因子，从而调控基因表达。Pollack指出：“我们越来越意识到，染色质修饰和重塑在癌症中发挥重要作用。我们现在想了解的是，这种特定复合物的改变如何具体影响癌症发展，主要可能通过改变基因表达来实现。”
研究人员目前正通过人为过表达或阻断编码各种SWI/SNF亚基的基因，来查明哪些基因对驱动人类胰腺细胞生长至关重要。除Shain和Pollack外，斯坦福大学的研究生Craig Giacomini和病理学医学博士Karen Matsukuma也参与了这项研究。该研究由国家癌症研究所和Lustgarten基金会资助。