来自法国国立健康与医学研究学院的研究人员于5月10日在《PLoS Genetics》上发表了一项重要研究，揭示了基因突变获得的顺序对肾上腺皮质癌（ACC）表型的决定性影响。该研究通过在小鼠模型中按不同顺序导入Ras和p53突变基因，发现突变顺序的不同会导致截然不同的肿瘤表型，为理解肿瘤发生的渐进过程提供了直接实验证据。
肾上腺皮质癌是一种罕见但预后极差的内分泌肿瘤，而肾上腺皮质瘤则是一种常见的良性肿瘤。长期以来，学术界对肾上腺皮质瘤是独立的肿瘤实体还是肾上腺皮质癌发展的早期阶段存在争议。本研究通过构建小鼠模型，将正常肾上腺皮质细胞导入肾上腺皮质瘤中常见的突变基因——癌基因Ras（H-RasG12V）和p53突变体（p53DD，可扰乱p53信号通路），以不同顺序诱导肿瘤发生。
实验结果显示，当先导入RasG12V后导入p53DD时，成功表达两种突变基因的细胞会形成具有高度转移特性的恶性肿瘤；相反，若先导入p53DD后导入RasG12V，则仅产生良性肿瘤。这一发现表明，遗传变异的获得顺序直接决定了肿瘤的恶性程度和转移行为。微阵列分析进一步鉴定了157个与肿瘤发展相关的基因，其中在恶性肿瘤细胞群中有40个基因表达上调，117个基因表达下调，这些基因可能成为潜在的诊断标志物或治疗靶点。
研究人员Michal Thomas指出：“这是首次通过实验观察证明肾上腺皮质癌是由渐进过程发展而来，而遗传变异的获得顺序直接影响了肿瘤的表型。”该研究不仅为肾上腺皮质癌的发病机制提供了新见解，也强调了在肿瘤研究中考虑突变时序的重要性，对未来的精准医疗和早期干预具有指导意义。