导语： 载脂蛋白E4（ApoE4）是散发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，也是导致认知障碍的微血管病理（特别是皮层下白质损伤）的风险因素。这些效应被归因于脑血流调节的改变，但ApoE4的细胞来源及其潜在机制仍不清楚。2024年9月18日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自威尔康奈尔医学院等机构的重要研究（2024年第27卷2138–2151页）。在表达人源ApoE3或ApoE4的小鼠中，研究者发现：紧邻新皮层微血管的髓系细胞——边缘相关巨噬细胞——既是ApoE4的来源，也是通过活性氧介导神经血管功能障碍的效应器。BAM中的ApoE4单独即可导致ApoE4小鼠对缺血性白质损伤的易感性增加，并且足以加重ApoE3小鼠的损伤。该数据揭示了BAM病理生物学的新方面，并突出了BAM在ApoE4神经血管功能障碍中此前未被认识的细胞自主性作用，具有潜在的治疗意义。

研究背景：ApoE4、脑血管功能障碍与白质损伤

ApoE4的多重风险

• AD风险：ApoE4等位基因是散发性AD的最强遗传风险因素（vs ApoE3）
• 血管风险：ApoE4也与脑小血管病、白质高信号、脑淀粉样血管病和血脑屏障破坏相关
• 认知影响：ApoE4携带者即使无AD病理，也表现出脑血流下降和白质完整性降低

神经血管单元与白质损伤

• 神经血管耦合：局部神经元活动 → 血流增加（功能性充血）
• ApoE4损害神经血管耦合：机制涉及亲环素A、周细胞、星形胶质细胞等
• 白质损伤（WMI）：皮层下白质对缺血高度敏感，ApoE4增加WMI风险

未解决的问题

• ApoE4的细胞来源：大脑中ApoE主要由星形胶质细胞产生，但边缘相关巨噬细胞（BAMs，位于血管周围间隙）也表达ApoE
• BAMs在ApoE4神经血管功能障碍中的作用：完全未知

核心发现之一：BAMs是ApoE4神经血管毒性的来源和靶点

ApoE4对神经血管功能的影响（图1）

• 模型：ApoE3-TR和ApoE4-TR小鼠（靶向替换，表达人源ApoE3或ApoE4）
• 神经血管耦合（图1a-d）：
  • 刺激桶状皮层（胡须垫）→ CBF增加（激光散斑）
  • ApoE4-TR：CBF增加显著减弱（vs ApoE3-TR）
  • 内皮依赖性血管扩张（内皮依赖性）：
    • 局部应用乙酰胆碱（内皮依赖性）→ ApoE4-TR中扩张减弱
    • 局部应用腺苷（平滑肌直接松弛）→ ApoE4-TR中无差异
  • 结论：ApoE4损害内皮依赖性血管扩张和神经血管耦合，平滑肌功能正常

BAMs在ApoE4效应中的必要性（图2, Extended Data Fig. 1）

• 氯膦酸盐脂质体（CLO，清除巨噬细胞）：
  • 脑室注射CLO：清除BAMs（不影响小胶质细胞）
  • ApoE4-TR + CLO：神经血管功能障碍完全逆转（功能充血和内皮扩张恢复正常）
• 重组ApoE4（rApoE4，脂化形式）：
  • ApoE敲除小鼠 + 皮层表面rApoE4 → 诱导神经血管功能障碍
  • CLO预处理 → 阻断rApoE4效应
  • rApoE3：无效应
• 受体鉴定（Extended Data Fig. 1）：
  • RAP（LRP1受体拮抗剂）→ 阻断rApoE4效应
  • 抗VLDLR抗体 → 无效
  • CD36敲除 → 无效
  • 结论：ApoE4通过LRP1作用于BAMs

核心发现之二：BAMs通过NOX2产生活性氧介导ApoE4毒性（图3）

氧化应激的证据

• 二氢乙啶（DHE，ROS探针）：
  • ApoE4-TR小鼠BAM中DHE荧光强度↑（vs ApoE3-TR）
  • CLO处理 → 降低ApoE4-TR BAM中DHE信号
• NOX2（gp91phox）：NADPH氧化酶，产生活性氧
  • gp91phox敲除 → 阻断rApoE4诱导的神经血管功能障碍
  • NOX2抑制剂（gp91ds-tat）→ 同样阻断
• NADPH氧化酶激动剂（NADPH）：
  • 皮层表面NADPH → ApoE3-TR中诱导神经血管功能障碍（模拟ApoE4效应）
  • CLO预处理 → 阻断NADPH效应
• BAM特异性NOX2作用：
  • 通过骨髓移植构建BAM特异性gp91phox敲除嵌合体 → 同样保护神经血管功能

核心发现之三：BAM-ApoE4增加白质损伤易感性（图4）

缺血性白质损伤模型

• 双侧颈总动脉狭窄（BCAS）→ 慢性低灌注 → 白质损伤
• ApoE4-TR：白质损伤更严重（vs ApoE3-TR）
• CLO清除BAMs → 减轻ApoE4-TR的白质损伤
• BAM特异性ApoE4（骨髓移植）：
  • ApoE3-TR小鼠接受ApoE4-TR骨髓 → 白质损伤加重
  • ApoE4-TR小鼠接受ApoE3-TR骨髓 → 白质损伤减轻

机制总结与治疗意义

本研究首次揭示了边缘相关巨噬细胞在ApoE4介导的神经血管功能障碍和白质损伤中的细胞自主性作用。机制上，ApoE4通过LRP1受体激活BAM中的NOX2，导致活性氧产生增加，进而损害内皮依赖性血管扩张和神经血管耦合，最终增加缺血性白质损伤的易感性。这一发现为治疗ApoE4相关的脑血管疾病和阿尔茨海默病提供了新的靶点——BAMs和NOX2。未来，针对BAM的干预策略，如清除BAMs或抑制NOX2活性，可能成为改善ApoE4携带者脑血管功能和白质完整性的潜在治疗方法。

参考文献： Nature Neuroscience (2024) 27:2138–2151.