自身免疫性神经炎症疾病，如多发性硬化症（MS）和自身免疫性脑炎，是导致神经系统功能障碍和残疾的重要原因。虽然炎症反应在这些疾病的进展中起核心作用，但其如何直接引发神经元死亡，导致不可逆的神经功能损伤，其分子机制尚未完全阐明。深入理解这一机制对于开发有效的神经保护策略具有重要意义。

近期发表在《自然-神经科学》上的一项突破性研究揭示，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）通过其新发现的核酸酶活性，介导自身免疫性神经炎症中神经元的程序性死亡（Parthanatos）过程。该研究为神经退行性疾病的病理机制提供了全新视角，并指明了潜在的治疗靶点。

MIF是一种多功能细胞因子，广泛参与炎症和免疫调节。研究首次发现MIF具备内源性核酸酶活性，能够直接切割DNA，诱导DNA断裂。通过基因突变技术，研究团队鉴定并验证了MIF中负责核酸酶活性的关键氨基酸残基，构建了核酸酶活性缺失的MIF突变体，进一步确认了该功能。

在模拟自身免疫性神经炎症的细胞模型中，MIF的核酸酶活性显著增强，导致神经元内DNA损伤加剧。DNA损伤是激活Parthanatos通路的关键步骤。Parthanatos是一种依赖于聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）过度激活的程序性细胞死亡形式。激活的PARP1大量消耗细胞内辅酶NAD+，引发线粒体功能障碍和能量耗竭，最终导致神经元死亡。

为验证该机制，研究采用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，广泛用于多发性硬化症研究。结果显示，EAE小鼠脑脊髓病变区MIF表达及核酸酶活性显著升高，伴随PARP1过度激活和神经元大量死亡。通过基因敲除MIF或特异性抑制其核酸酶活性，显著减少神经元损伤，改善运动和感觉功能缺陷，证明MIF核酸酶活性是神经元死亡的关键驱动因素。

该研究不仅揭示了MIF在神经退行性疾病中的新功能，更为多发性硬化症等自身免疫性神经疾病的治疗提供了新思路。未来通过开发靶向MIF核酸酶活性的抑制剂，有望保护神经元免受Parthanatos损伤，减缓疾病进展，改善患者预后。针对MIF核酸酶的药物研发将成为神经保护领域的重要方向。