精神疾病的细胞根源：PhysMAP工具“解析”大脑电信号中的细胞类型

当用于研究或临床目的的探针插入大脑时，可以记录神经元的电活动。这些信号可用于理解大脑如何执行某些计算，甚至识别病理状态。然而，大脑由多种在信号处理中发挥不同作用、且受某些精神疾病或药物影响程度不同的细胞类型组成。如果不深入理解细胞类型如何编排整体活动模式，就无法开发下一代的疗法。

“回路病变”：精神疾病的细胞层面根源

虽然多种疾病（如帕金森病）可以通过整体活动异常来理解，但越来越多的精神疾病（如精神分裂症、重度抑郁症、某些形式的癫痫）被认为源于特定细胞类型之间相互作用的失调，而非整体活动水平的变化。这些所谓的“回路病变”是理解精神疾病的关键。

• 在精神分裂症中，PV阳性（小清蛋白）抑制性中间神经元的功能障碍被广泛认为是导致信息处理失调的核心因素。
• 在重度抑郁症中，涉及SST阳性（生长抑素）中间神经元的回路被破坏，影响情绪调节和奖赏处理。

通过分析大脑活动，无法直接得知这些特定细胞类型是否“表现异常”。

PhysMAP：一种无创性的“细胞识别器”

PhysMAP是一种机器学习算法，能够整合细胞类型电信号的几个互补特征（如放电波形的形状、尖峰宽度、放电模式、对刺激的反应潜伏期等），从而在电活动群体中区分出不同细胞类型的“声音”。

数据集与训练流程

• 研究人员利用了七个公开数据集，这些数据集包含了单个神经元的电活动及对应的细胞类型身份（实验者通过“光标记”技术将分子工程与光遗传学工具结合，验证了细胞类型身份）。
• BU团队利用这些数据集训练PhysMAP，使其能够学习不同细胞类型独特的电信号签名。
• 经过训练后，PhysMAP可以将此映射（识别能力）应用到未进行光标记的新数据集上，实现同时进行多种细胞类型的研究。

PhysMAP的优势：

• 无需基因工程改造：早期方法依赖于复杂的“光标记”或遗传操作来识别细胞类型；PhysMAP可以仅使用电记录来识别活体大脑中的细胞类型，更加实用和普适。
• 避免侵入性生物标记：可应用于人类临床记录，无需引入外源基因或荧光探针。

验证与应用

PhysMAP在光标记验证的数据集中表现良好，准确率和性能与其他工具相当、甚至更优——证明了其对不同电生理平台的通用性。它成功识别了参与精神疾病的关键细胞类型（如精神分裂症中的PV阳性细胞，重度抑郁症中的SST阳性细胞）。

PhysMAP还可以帮助识别批次效应（实验条件、电极或动物状态变化导致的混杂变量），避免其混淆药物作用或疾病表型的分类。

模型早期版本WaveMAP已部署于人类Neuropixels（高密度电极，神经科学新标准）记录中，用于识别细胞类型；PhysMAP是其更强大的升级版。

临床与科研意义

• 临床诊断：PhysMAP可与标准临床电极（如Neuropixels）结合，帮助医生诊断患者精神症状背后的特定细胞原因，从而选择更有效的药物。
• 药物筛选：在临床前研究中，PhysMAP可用于评估候选化合物是否恢复了特定细胞类型（如PV细胞）的正常放电模式，作为药物疗效的生物标志。
• 转化潜力：PhysMAP不需要遗传操作，因此可直接转化到人类患者（探索精神分裂症、抑郁症等疾病中特定神经元群体的电生理表型）。

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