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《自然》研究:细胞迁移是肿瘤生长的关键驱动因素

2015-10-07 22:43 Nature Nature 阅读 0
核心摘要: 英国爱丁堡大学Bartlomiej Waclaw等人利用基于进化原理的数学建模,发现细胞迁移能力是影响肿瘤形态、扩散和耐药性的关键因素。研究提出针对细胞运动和黏附相关基因的治疗策略,而非传统靶点。该模型解释了肿瘤快速扩张和高度异质性的机制,为癌症治疗提供了新思路。

进化思维已成为理解肿瘤生长过程不可或缺的工具,甚至可用于寻找新的治疗策略。英国爱丁堡大学的Bartlomiej Waclaw等人利用基于进化原理的数学建模,成功解释了肿瘤的形态特征。他们的研究表明,细胞的迁移能力可能是影响肿瘤形态、扩散和耐药性的关键因素。该研究提出了潜在的治疗策略:针对细胞运动和黏附性相关的基因,而非传统关注的细胞分裂、死亡和分化相关基因。

癌症本质上是一种不受机体控制的进化过程:细胞在随机突变的驱动下,从正常组织群体中逃逸,进入异常增殖阶段,随后发生扩散和转移。然而,我们至今仍缺乏对这一复杂过程的深刻理解。尽管多领域研究者通力合作,但癌症研究仅揭示了其复杂生物机制的冰山一角。进化生物学家将研究病毒、细菌或动物的方法应用于癌细胞:他们寻找导致肿瘤细胞不断变化的基因突变,观察肿瘤形成过程中的自然选择因素,试图理解癌细胞如何取代竞争对手并产生新的细胞群体。

Waclaw等人整合进化生物学、生态学与分子生物学,设计了一个多功能的数学模型。该模型使用真实参数引导癌细胞群体的进化,模拟肿瘤生长规律,重点关注虚拟癌细胞的形态和组成。当肿瘤细胞相对不运动时,随着增殖,细胞形成恶性肿块,部分细胞被挤出并减慢复制速度。很快,肿瘤仅能从表面扩大,导致生长相对缓慢(肿瘤质量增长与时间的三次方成正比)。

然而,这种缓慢增长无法解释许多研究中观察到的快速肿瘤扩张。细胞运动可以弥合模型结果与临床数据的差异。通过赋予每个细胞迁移能力,研究人员观察到肿瘤呈更快的指数式增长,且模拟出的肿瘤形状更接近现实。这一结果与先前理论一致:细胞迁移潜能可能是细胞的进化适应性。然而,以往理论认为细胞迁移主要参与癌细胞对正常组织的侵袭,而其在肿瘤生长中的直接关键作用未获充分关注。现在,通过建模模拟肿瘤生物学,研究证明细胞迁移对肿瘤形成具有重要意义,可能成为治疗肿瘤的新靶点。

研究的另一重点是肿瘤组成。他们试图阐明特定突变在肿瘤细胞中扩散的速度及其对肿瘤性质的影响。进化过程及其结果在很大程度上取决于环境。例如,在均匀介质中,进化速度与接触受限环境不同。在细胞接触受限时,维度是关键因素:肿瘤抑制基因失活导致的细胞扩散在一维空间中比二维更快,在无空间限制环境中比有限制环境更快。

Waclaw等人进一步探究了在肿瘤高度异质性下,某些突变如何普遍存在。肿瘤增大过程中发生两类突变:一类是驱动突变,负责癌症起始和持续增长;另一类是乘客突变,不改变细胞生长特性,与癌症因果无关。Waclaw和同事发现,某些癌细胞存在少量选择性优势(如一个乘客突变),会迅速将突变特性扩散至整个肿瘤。这解释了为何肿瘤中几乎所有细胞都存在驱动突变,而随着肿瘤增大,乘客突变逐渐积累,导致癌细胞高度异质性。

该理论对未来癌症治疗至关重要。耐药相关基因通常在治疗前“隐藏”于肿瘤细胞中,一旦受到药物压力,立即获得选择性优势并迅速扩散。Waclaw等人在文章中阐述了耐药细胞积累的速度,以及如何导致肿瘤再生和治疗失败。在携带增强细胞移动性相关基因突变的癌细胞中,这一过程发生得更快。

我们距离将进化思想应用于癌症治疗还有多远?理解进化的错综复杂方式,有助于逆转肿瘤恶化进程。我们能否将负责细胞运动或黏附的基因作为未来癌症治疗的目标?Waclaw等人的研究表明这是可能的。他们希望研究人员重视细胞移动性的关键作用,并接受未来研究中的挑战,为最终战胜癌症奠定理论基础。

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