免疫系统杀伤肿瘤细胞的经典图景是：细胞毒性T细胞与自然杀伤（NK）细胞释放穿孔素（perforin），在靶细胞膜上打出孔洞，随后颗粒酶（granzyme）经孔进入细胞，启动凋亡程序。然而，由密歇根大学健康系统Rogel癌症中心领衔、发表于《Cell》的最新研究提出，这一沿用数十年的模型并不完整——穿孔素本身即可独立杀死肿瘤细胞，且其杀伤方式并非凋亡，而是铁死亡（ferroptosis）。
穿孔素：不只是“武器”，更是独立的“杀手”
研究团队采用三线并行的策略：体外培养细胞的遗传学与生化实验、小鼠体内研究，以及癌症患者数据。关键发现来自一个“缺失实验”：当肿瘤细胞缺失主要颗粒酶时，仍可被杀伤；而一旦失去穿孔素，针对肿瘤的免疫应答则出现灾难性失败。这一不对称结果提示，穿孔素的角色远超“递送通道”。
共同资深作者、密歇根大学病理学、免疫学、生物学与外科Charles B. de Nancrede讲席教授Weiping Zou用比喻概括了旧认知：“如果T细胞和NK细胞是免疫系统的士兵，穿孔素是武器，颗粒酶就是弹药——至少经典理解如此。”而新数据给出的答案是：穿孔素单凭自身即可完成任务。
机制层面，研究将这种杀伤追溯到铁死亡——一种依赖铁的细胞死亡形式。穿孔素除在癌细胞膜上打孔外，还干扰细胞的铁摄取，导致铁在细胞内蓄积，包括在负责供能的线粒体中积聚。过量铁迅速氧化脂质，即构成膜结构的脂肪酸分子。当脂质过氧化物在细胞膜及细胞器膜上累积到一定程度，便触发铁死亡。这与颗粒酶驱动的凋亡、以及常由细菌感染引发的焦亡（pyroptosis）在分子通路上截然不同。
共同资深作者、密歇根大学研究员Ilona Kryczek强调：“我们的发现首次表明，穿孔素能独立诱导肿瘤细胞铁死亡。这项工作改变了我们对T细胞和NK细胞介导肿瘤清除这一最长寿机制之一的理解。”该研究还得到哈佛医学院Judy Lieberman的密切合作，她是细胞毒性淋巴细胞研究领域的国际先驱之一。
铁的双刃剑：饮食干预的警示与患者数据的关联
小鼠实验提供了耐人寻味的体内证据：喂食富铁饮食的动物肿瘤进展更慢，且这一结果与其穿孔素表达相关。但Zou对此发出明确警示：“我们必须非常谨慎。”原因在于，某些癌种“偏爱”富铁环境，对这类肿瘤（目前尚不能完全确定是哪些），富铁饮食反而可能加速进展。这一提醒凸显了铁死亡通路在治疗转化上的复杂性——铁蓄积既是杀伤的“燃料”，也可能成为肿瘤生长的“养料”。
人类数据则从另一个维度支持了穿孔素的重要性：穿孔素表达较高的患者生存期更长，对免疫检查点阻断（解除免疫细胞分子刹车的疗法）的应答也更好。研究者谨慎指出，这些属于患者数据中的相关性关联，尚不能直接推断因果关系。
第一作者Hannah Bell（近期为Zou实验室博士后，现任密歇根大学分子与整合生理学助理教授）表示：“这是思考免疫细胞如何杀死肿瘤的一种新方式。”铁死亡概念正式提出仅十余年，科学家对其了解仍少于凋亡等更成熟的死亡形式。Zou称其为“一个非常热门、需要大量研究的领域”。其团队早在2019年即首次报道免疫系统在肿瘤铁死亡中的作用，并将该通路标定为免疫检查点治疗的潜在靶点；既往工作亦显示，免疫检查点阻断可增强T细胞介导的铁死亡，提示这一联系是后续研究的高概率方向。
从机制到临床：仍处早期，但意义根本
研究者强调，距离临床应用为时尚早。Zou指出：“如果我们能理解是什么让肿瘤细胞对穿孔素敏感，或许就能提高免疫治疗的效力。”团队计划进一步解析该细胞死亡机制、检验多条死亡通路是否协同作用，并探索潜在的临床转化路径。
“归根结底，免疫治疗、化疗、靶向治疗等不同癌症疗法的共同目标都是杀死肿瘤细胞，”Zou说，“像本研究这样加深对细胞死亡的理解，是如此基础和重要。这正是我们将继续推进的原因。”