化疗是抗击恶性肿瘤的基石手段之一，但其疗效常被一类特殊的幸存细胞所削弱。这些细胞在化疗打击下停止分裂，却并未死亡，而是进入一种被称为“早熟性衰老”的“僵尸样状态”。它们不仅存活下来，还能主动招募免疫系统为自己服务，帮助肿瘤在治疗后卷土重来。近日，都柏林圣三一学院Smurfit遗传学研究所的研究团队在《Science Advances》发表论文，首次阐明了这类细胞得以存活的分子机制，并提出了一种将其精准清除的潜在策略。
化疗压力下的“僵尸化”转变
研究指出，衰老癌细胞的出现伴随着剧烈的形态与功能改变。在暴露于化疗药物后的短短几天内，这些细胞体积可膨胀至正常细胞的近十倍，同时与创伤愈合相关的基因活性显著增强，释放炎症介质的能力也大幅提升。这些炎症介质如同“信号弹”，能够吸引免疫细胞向肿瘤部位聚集。
免疫系统本应负责抵御感染和修复受损组织。在正常的创伤愈合过程中，免疫系统会刺激细胞分裂以替换损伤丢失的细胞，并促进血管新生，为新生组织输送额外的氧气和养分。然而，癌细胞能够伪装成受损组织，劫持这套修复程序。免疫系统非但没有消灭恶性细胞，反而帮助它们分裂增殖、获取更多氧气和营养。正因如此，癌症常被描述为“无法愈合的伤口”。但癌细胞究竟如何激活免疫系统的创伤修复能力，此前一直不甚清楚。
由医学遗传学Smurfit讲席教授Seamus Martin和博士后研究员Gokhan Gunay博士领导的团队，找到了这一过程的关键分子开关。他们发现，化疗造成的DNA损伤会激活一类名为“死亡受体”的分子，后者本可启动细胞的自毁程序。然而，凋亡抑制蛋白（IAPs）能够中和死亡受体的杀伤效应，使肿瘤细胞免于凋亡，从而得以进入衰老状态，并进一步协调有利于肿瘤存活的创伤修复反应。
存活依赖暴露致命弱点
值得注意的是，这些衰老细胞的持续存活高度依赖IAPs，这恰恰构成了它们的致命弱点。在实验中，研究人员使用IAP拮抗剂化合物中和这些蛋白，成功重新激活了死亡受体的自毁程序，选择性地清除了衰老细胞。换言之，帮助癌细胞逃过化疗的同一批蛋白，在化疗之后仍然是维持其生存的必需品。这一“成瘾性”依赖为治疗干预提供了明确的靶点。
Martin教授表示：“发现肿瘤如何逃避化疗的细胞杀伤效应并进入衰老状态，是一个重要且富有挑战性的问题。这些新发现提示，我们或许可以在给予化疗药物之后，通过中和IAPs来削弱肿瘤的防御，阻止其进入衰老状态，从而杀死更多肿瘤细胞。”
衰老细胞的意义并不局限于癌症治疗。随着年龄增长，衰老细胞会在组织中不断累积，这种堆积被认为与年龄相关炎症以及多种组织正常功能衰退有关。因此，靶向衰老细胞的策略也可能在抗衰老和老年医学领域具有潜在价值。
对于临床而言，这项研究同时揭示了一条肿瘤逃逸通路和一种针对该通路的干预手段。化疗耐药的肿瘤始终是临床医生面临的重大挑战，而更有效的治疗策略有望为患者带来更好的生存获益和生活质量。该研究由欧洲研究理事会（DESTRESS项目）和爱尔兰研究署资助。